ベオビュ 糖尿病黄斑浮腫（DME）
日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験（KESTREL：B2301試験）
有効性
（1）最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量
（主要評価項目：52週、その他の副次評価項目：100週、各評価時点）
52週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群9.2文字、アフリベルセプト2mg群10.5文字でした。投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95%信頼区間）は－1.3（－2.9、0.3）文字と95％信頼区間の下限が非劣性マージンの－4文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されました（片側p＜0.001、ANOVA※2）。
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
※3 片側
100週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群8.8文字、アフリベルセプト2mg群10.6文字でした。投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95%信頼区間）は－1.7（－3.8、0.4）文字でした。
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
（2）最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量
〔最も重要な副次評価項目：40～52週の平均値（非劣性）、その他の副次評価項目：40～52週の平均値（優越性）、4～52週、20～52週、28～52週及び88～100週の平均値〕
40～52週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群9.0文字、アフリベルセプト2mg群10.5文字でした。投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－1.5（－3.0、－0.0）文字と95％信頼区間の下限が非劣性マージンの－4文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されました（片側p＜0.001、ANOVA※2）。
主要評価項目でベオビュ3mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されなかったため、その他の副次評価項目である優越性検定は実施しなかった
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
※3 片側
4～52週、20～52週及び28～52週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群7.8文字、8.7文字及び8.8文字、アフリベルセプト2mg群9.0文字、10.0文字及び10.2文字で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）はそれぞれ－1.2（－2.5、－0.0）文字、－1.4（－2.7、0.0）文字及び－1.4（－2.8、0.0）文字でした。
88～100週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群8.6文字、アフリベルセプト2mg群10.6文字でした。
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
（3）ベースラインからの最高矯正視力スコアの増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合
（その他の副次評価項目：52週及び100週）
52週のベースラインからの最高矯正視力スコア※1の増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群36.0％、アフリベルセプト2mg群40.1％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－4.1（－13.3、5.9）％でした。
ベースラインからの最高矯正視力スコアの増加が15文字以上、または84文字以上を初回達成するまでの期間の中央値（95％信頼区間）は、ベオビュ6mg群31.1（23.7、41.1）週、アフリベルセプト2mg群32.0（20.6、48.1）週でした。
また、100週のベースラインからの最高矯正視力スコア※1の増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群40.2％、アフリベルセプト2mg群41.2％でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
（4）ベースラインからの最高矯正視力スコアの減少が15文字以上の患者の割合
（その他の副次評価項目：52週）
52週のベースラインからの最高矯正視力スコア※1の減少が15文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群0.0％、アフリベルセプト2mg群0.7％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－0.7（－2.7、－0.6）％でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
（5）投与継続状況
1）試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合（重要な副次評価項目：52週※、その他の副次評価項目：100週※）
ベオビュ6mg群で試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合は、52週※で55.1%、100週※で44.1％でした。
※52週前最後の疾患活動性評価時点である48週まで12週間隔投与を継続した患者の割合と、100週前最後の疾患活動性評価時点である96週まで12週間隔投与を継続した患者の割合をKaplan-Meier法を用いて推定
2）導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合（重要な副次評価項目：52週※、その他の副次評価項目：100週※）
ベオビュ6mg群で導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合は、52週※で87.6%、100週※で70.2％でした。
※52週前最後の疾患活動性評価時点である48週まで12週間隔投与を継続した患者の割合と、100週前最後の疾患活動性評価時点である96週まで12週間隔投与を継続した患者の割合をKaplan-Meier法を用いて推定
（6）32週で疾患活動性を示した患者の割合
（その他の副次評価項目：32週）
32週で疾患活動性を示した患者の割合は、ベオビュ6mg群20.1％（32/159例）、アフリベルセプト2mg群27.8％（45/162例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－7.8（－17.5、1.8）％でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ 年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
（7）中心窩網膜厚のベースラインからの変化量
（その他の副次評価項目：40～52週の平均値及び100週、各評価時点）
40～52週の中心窩網膜厚※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）は、ベオビュ6mg群－159.5μｍ、アフリベルセプト2mg群－158.1μｍで、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－1.4（－17.9、15.0）μｍでした。
100週の中心窩網膜厚※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、ベオビュ6mg群－173μｍ、アフリベルセプト2mg群－170μｍで、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－3（－21、15）μｍでした。
主要評価項目でベオビュ3mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されなかったため、優越性検定は実施しなかった
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分（＜450μm、≧450～＜650μm、≧650μm）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
中心窩網膜厚※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は以下のように推移しました。
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分（＜450μm、≧450～＜650μm、≧650μm）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
（8）中心窩網膜厚が280μｍ未満の患者の割合
（その他の副次評価項目：32週、52週及び100週）
32週の中心窩網膜厚が280μｍ未満の患者※1の割合は、ベオビュ6mg群47.1％、アフリベルセプト2mg群29.4％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は16.8（8.3、26.7）％でした。
52週の中心窩網膜厚が280μｍ未満の患者※1の割合は、ベオビュ6mg群54.0％、アフリベルセプト2mg群40.1％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は13.4（4.9、23.7）％でした。
100週の中心窩網膜厚が280μm未満の患者の割合は、ベオビュ6mg群63.5％、アフリベルセプト2mg群51.9％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は11.6（2.3、21.6）％でした。
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分（＜450μm、≧450～＜650μm、≧650μm）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
（9）病変部の形態学的変化
1）IRFまたはSRFが認められた患者の割合（その他の副次評価項目：32週、52週、100週、各評価時点）
32週のIRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群69.3％（131/189例）、アフリベルセプト2mg群83.4％（156/187例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－14.2（－22.8、－5.6）％でした。
52週のIRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群60.3％（114/189例）、アフリベルセプト2mg群73.3％（137/187例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－13.2（－23.2、－3.8）％でした。
100週のRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群41.8％、アフリベルセプト2mg群54.0％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－12.4（－22.8、－2.1）％でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
主要評価項目でベオビュ3mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されなかったため、優越性検定は実施しなかった
※ ベースラインのIRFまたはSRFの有無、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
IRFまたはSRFが認められた患者※1の割合は以下のように推移しました。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインのIRFまたはSRFの有無、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
2）血管漏出が認められた患者の割合（その他の副次評価項目：52週）
52週の血管漏出が認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群57.4％（108/188例）、アフリベルセプト2mg群75.3％（140/186例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－18.2（－27.0、－8.1）％でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの血管漏出の有無、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
（10）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度
1）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度が低下した患者の割合（その他の副次評価項目：28週、52週及び100週）
28週、52週及び100週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上低下した患者の割合は、ベオビュ6mg群で26.3％（49/186例）、29.6％（55/186例）及び32.8％（例数について論文中に記載はありませんでした）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では21.2％（39/184例）、21.7％（40/184例）及び29.3％（例数について論文中に記載はありませんでした）でした。
28週、52週及び100週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上低下した患者の割合は、ベオビュ6mg群で17.2％（32/186例）、21.0％（39/186例）及び23.7％（例数について論文中に記載はありませんでした）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では12.0％（22/184例）、16.3％（30/184例）及び22.3％（例数について論文中に記載はありませんでした）でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（≦4、≧5）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
2）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度が上昇した患者の割合（その他の副次評価項目：28週及び52週）
28週及び52週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上上昇した患者の割合は、ベオビュ6mg群で3.2％（6/186例）及び2.7％（5/186例）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群ではいずれも0.5％（1/184例）でした。
28週及び52週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上上昇した患者の割合は、ベオビュ6mg群でいずれも0.5％（1/186例）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群ではいずれも0.0％（0/184例）でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（≦4、≧5）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
3）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度スコア61以上の増殖糖尿病網膜症に進行した患者の割合（その他の副次評価項目：52週）
52週の糖尿病網膜症重症度スコア61以上の増殖糖尿病網膜症に進行した患者の割合は、ベオビュ6mg群で0.6％（1/172例）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では0.0％（0/170例）でした。
95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（≦4、≧5）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
（11）【参考情報】視機能関連QOL調査票（VFQ-25）の合計スコアのベースラインからの変化量
（その他の副次評価項目：28週及び52週）
28週及び52週のVFQ-25合計スコア注）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、ベオビュ6mg群で5.9及び7.1であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では7.9及び8.1でした。
※ 投与群を固定効果、対応するベースライン値を共変量とした
注）12項目（全体的健康感、全体の見え方、眼の痛み、近見視力による行動、遠見視力による行動、見え方による社会生活機能、見え方による心の健康、見え方による役割制限、見え方による自立、運転、色覚及び周辺視力）に関する25種類の質問で構成される調査票。総合的な視機能を示す合計スコアは0から100の範囲で、スコアが高いほど視覚機能が良好。