ベオビュ 有効性 [KESTREL]

ベオビュ 糖尿病黄斑浮腫(DME)

日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験(KESTREL:B2301試験)
有効性

(1)最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量

(主要評価項目:52週、その他の副次評価項目:100週、各評価時点)

52週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの変化量(最小二乗平均値)はベオビュ6mg群9.2文字、アフリベルセプト2mg群10.5文字でした。投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-1.3(-2.9、0.3)文字と95%信頼区間の下限が非劣性マージンの-4文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されました(片側p<0.001、ANOVA※2)。

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※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの最高矯正視力区分(≦65文字、>65文字)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした
※3 片側

100週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの変化量(最小二乗平均値)はベオビュ6mg群8.8文字、アフリベルセプト2mg群10.6文字でした。投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-1.7(-3.8、0.4)文字でした。

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※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの最高矯正視力区分(≦65文字、>65文字)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

(2)最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量

〔最も重要な副次評価項目:40~52週の平均値(非劣性)、その他の副次評価項目:40~52週の平均値(優越性)、4~52週、20~52週、28~52週及び88~100週の平均値〕

40~52週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの平均変化量(最小二乗平均値)はベオビュ6mg群9.0文字、アフリベルセプト2mg群10.5文字でした。投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-1.5(-3.0、-0.0)文字と95%信頼区間の下限が非劣性マージンの-4文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されました(片側p<0.001、ANOVA※2)。

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主要評価項目でベオビュ3mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されなかったため、その他の副次評価項目である優越性検定は実施しなかった
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの最高矯正視力区分(≦65文字、>65文字)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした
※3 片側

4~52週、20~52週及び28~52週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの平均変化量(最小二乗平均値)はベオビュ6mg群7.8文字、8.7文字及び8.8文字、アフリベルセプト2mg群9.0文字、10.0文字及び10.2文字で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)はそれぞれ-1.2(-2.5、-0.0)文字、-1.4(-2.7、0.0)文字及び-1.4(-2.8、0.0)文字でした。
88~100週の最高矯正視力スコア※1のベースラインからの平均変化量(最小二乗平均値)はベオビュ6mg群8.6文字、アフリベルセプト2mg群10.6文字でした。

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※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの最高矯正視力区分(≦65文字、>65文字)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

(3)ベースラインからの最高矯正視力スコアの増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合

(その他の副次評価項目:52週及び100週)

52週のベースラインからの最高矯正視力スコア※1の増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群36.0%、アフリベルセプト2mg群40.1%で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-4.1(-13.3、5.9)%でした。
ベースラインからの最高矯正視力スコアの増加が15文字以上、または84文字以上を初回達成するまでの期間の中央値(95%信頼区間)は、ベオビュ6mg群31.1(23.7、41.1)週、アフリベルセプト2mg群32.0(20.6、48.1)週でした。
また、100週のベースラインからの最高矯正視力スコア※1の増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群40.2%、アフリベルセプト2mg群41.2%でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの最高矯正視力区分(≦65文字、>65文字)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

(4)ベースラインからの最高矯正視力スコアの減少が15文字以上の患者の割合

(その他の副次評価項目:52週)

52週のベースラインからの最高矯正視力スコア※1の減少が15文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群0.0%、アフリベルセプト2mg群0.7%で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-0.7(-2.7、-0.6)%でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの最高矯正視力区分(≦65文字、>65文字)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

(5)投与継続状況

1)試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合(重要な副次評価項目:52週、その他の副次評価項目:100週

ベオビュ6mg群で試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合は、52週で55.1%、100週で44.1%でした。

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※52週前最後の疾患活動性評価時点である48週まで12週間隔投与を継続した患者の割合と、100週前最後の疾患活動性評価時点である96週まで12週間隔投与を継続した患者の割合をKaplan-Meier法を用いて推定

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2)導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合(重要な副次評価項目:52週、その他の副次評価項目:100週

ベオビュ6mg群で導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合は、52週で87.6%、100週で70.2%でした。

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※52週前最後の疾患活動性評価時点である48週まで12週間隔投与を継続した患者の割合と、100週前最後の疾患活動性評価時点である96週まで12週間隔投与を継続した患者の割合をKaplan-Meier法を用いて推定

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(6)32週で疾患活動性を示した患者の割合

(その他の副次評価項目:32週)

32週で疾患活動性を示した患者の割合は、ベオビュ6mg群20.1%(32/159例)、アフリベルセプト2mg群27.8%(45/162例)で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-7.8(-17.5、1.8)%でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ 年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

(7)中心窩網膜厚のベースラインからの変化量

(その他の副次評価項目:40~52週の平均値及び100週、各評価時点)

40~52週の中心窩網膜厚※1のベースラインからの平均変化量(最小二乗平均値)は、ベオビュ6mg群-159.5μm、アフリベルセプト2mg群-158.1μmで、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-1.4(-17.9、15.0)μmでした。
100週の中心窩網膜厚※1のベースラインからの変化量(最小二乗平均値)は、ベオビュ6mg群-173μm、アフリベルセプト2mg群-170μmで、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-3(-21、15)μmでした。

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主要評価項目でベオビュ3mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されなかったため、優越性検定は実施しなかった
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分(<450μm、≧450~<650μm、≧650μm)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

中心窩網膜厚※1のベースラインからの変化量(最小二乗平均値)は以下のように推移しました。

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※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分(<450μm、≧450~<650μm、≧650μm)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

(8)中心窩網膜厚が280μm未満の患者の割合

(その他の副次評価項目:32週、52週及び100週)

32週の中心窩網膜厚が280μm未満の患者※1の割合は、ベオビュ6mg群47.1%、アフリベルセプト2mg群29.4%で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は16.8(8.3、26.7)%でした。
52週の中心窩網膜厚が280μm未満の患者※1の割合は、ベオビュ6mg群54.0%、アフリベルセプト2mg群40.1%で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は13.4(4.9、23.7)%でした。
100週の中心窩網膜厚が280μm未満の患者の割合は、ベオビュ6mg群63.5%、アフリベルセプト2mg群51.9%で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は11.6(2.3、21.6)%でした。

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※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分(<450μm、≧450~<650μm、≧650μm)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

(9)病変部の形態学的変化

1)IRFまたはSRFが認められた患者の割合(その他の副次評価項目:32週、52週、100週、各評価時点)

32週のIRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群69.3%(131/189例)、アフリベルセプト2mg群83.4%(156/187例)で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-14.2(-22.8、-5.6)%でした。
52週のIRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群60.3%(114/189例)、アフリベルセプト2mg群73.3%(137/187例)で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-13.2(-23.2、-3.8)%でした。
100週のRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群41.8%、アフリベルセプト2mg群54.0%で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-12.4(-22.8、-2.1)%でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
主要評価項目でベオビュ3mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されなかったため、優越性検定は実施しなかった
※ ベースラインのIRFまたはSRFの有無、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)

IRFまたはSRFが認められた患者※1の割合は以下のように推移しました。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)
※2 ベースラインのIRFまたはSRFの有無、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした

2)血管漏出が認められた患者の割合(その他の副次評価項目:52週)

52週の血管漏出が認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群57.4%(108/188例)、アフリベルセプト2mg群75.3%(140/186例)で、投与群間差(ベオビュ6mg群-アフリベルセプト2mg群)(95%信頼区間)は-18.2(-27.0、-8.1)%でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの血管漏出の有無、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)

(10)【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度

1)【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度が低下した患者の割合(その他の副次評価項目:28週、52週及び100週)

28週、52週及び100週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上低下した患者の割合は、ベオビュ6mg群で26.3%(49/186例)、29.6%(55/186例)及び32.8%(例数について論文中に記載はありませんでした)であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では21.2%(39/184例)、21.7%(40/184例)及び29.3%(例数について論文中に記載はありませんでした)でした。
28週、52週及び100週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上低下した患者の割合は、ベオビュ6mg群で17.2%(32/186例)、21.0%(39/186例)及び23.7%(例数について論文中に記載はありませんでした)であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では12.0%(22/184例)、16.3%(30/184例)及び22.3%(例数について論文中に記載はありませんでした)でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分(≦4、≧5)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)

2)【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度が上昇した患者の割合(その他の副次評価項目:28週及び52週)

28週及び52週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上上昇した患者の割合は、ベオビュ6mg群で3.2%(6/186例)及び2.7%(5/186例)であったのに対し、アフリベルセプト2mg群ではいずれも0.5%(1/184例)でした。
28週及び52週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上上昇した患者の割合は、ベオビュ6mg群でいずれも0.5%(1/186例)であったのに対し、アフリベルセプト2mg群ではいずれも0.0%(0/184例)でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分(≦4、≧5)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)

3)【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度スコア61以上の増殖糖尿病網膜症に進行した患者の割合(その他の副次評価項目:52週)

52週の糖尿病網膜症重症度スコア61以上の増殖糖尿病網膜症に進行した患者の割合は、ベオビュ6mg群で0.6%(1/172例)であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では0.0%(0/170例)でした。

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95%信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分(≦4、≧5)、年齢区分(<65歳、≧65歳)、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完(他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完)

(11)【参考情報】視機能関連QOL調査票(VFQ-25)の合計スコアのベースラインからの変化量

(その他の副次評価項目:28週及び52週)

28週及び52週のVFQ-25合計スコア注)のベースラインからの変化量(最小二乗平均値)は、ベオビュ6mg群で5.9及び7.1であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では7.9及び8.1でした。

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※ 投与群を固定効果、対応するベースライン値を共変量とした
注)12項目(全体的健康感、全体の見え方、眼の痛み、近見視力による行動、遠見視力による行動、見え方による社会生活機能、見え方による心の健康、見え方による役割制限、見え方による自立、運転、色覚及び周辺視力)に関する25種類の質問で構成される調査票。総合的な視機能を示す合計スコアは0から100の範囲で、スコアが高いほど視覚機能が良好。

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Source URL: https://www.pro.novartis.com/jp-ja/products/beovu/dme/clinical_02