目  的

第1期：小児慢性心不全患者におけるエンレストの薬物動態（PK）及び薬力学（PD）を明らかにする。
第2期：小児慢性心不全患者を対象にGlobal rank endpointを指標として、心不全の治療薬としてのエンレストのエナラプリルに対する優越性を検討する。

対  象

生後1ヵ月～18歳未満のLVSDによる小児慢性心不全患者（RAN※1377例、FAS※2及びSAF※2ともに375例［日本人12例］）

※1：ランダム化番号が割り当てられたすべての被験者（治験薬投与の有無は問わない）　※2：ランダム化されたすべての被験者（誤ってランダム化され治験薬が投与されなかった2名を除く）

＜主な選択基準＞

• LVSDによる慢性心不全を有し、慢性心不全の治療を受けている（新規診断ではない場合）患者
• スクリーニング前いずれかの時点でNYHA心機能分類がⅡ～Ⅳ度（6歳～18歳未満）又はRoss機能分類がⅡ～Ⅳ度（6歳未満）の患者
• スクリーニング前1ヵ月以内のLVEF≦45%又は左室内径短縮率≦22.5%（LVEF≦40%又は左室内径短縮率≦20%の患者が約80%になるように登録）
• 体心室左室を有する二心室の患者
• 第1期のPK/PD評価について、スクリーニング前にACE阻害薬又はARBの投与を受けている患者。また第1期のPK/PD評価について、Group1（6歳～18歳未満）及びGroup2（1歳～6歳未満）の患者は、サクビトリルバルサルタン3.1mg/kg単回投与の評価前にエナラプリル0.2mg/kg以上又はそれに相当する薬剤を連日投与中であること。さらに第1期のPK/P評価について、Group3（生後1ヵ月～1歳未満）の患者は、サクビトリルバルサルタン1.6mg/kg単回投与の評価前にエナラプリル0.1mg/kg以上又はそれに相当する薬剤を連日投与中であること
• 心不全の原因として、左室収縮機能障害を伴う先天性心奇形、特発性心筋症、家族性／遺伝性心筋症、心筋炎の既往、神経筋疾患、先天性代謝異常症、ミトコンドリア病、後天性（化学療法、医原性、感染、リウマチ性、栄養障害）、虚血性（例：川崎病、手術後）、左室心筋緻密化障害を含む

＜主な除外基準＞

• 単心室又は体心室右室の患者
• 本治験への組入れ時点でUNOS心移植待機リストのステータス1Aに登録されている、又は強心薬又は補助人工心臓を使用して移植待機入院中の患者
• 第2期では、スクリーニング来院前3ヵ月以内に先天性心血管奇形を緩和又は修復するための心血管手術又は経皮的インターベンションを受けた患者。第2期への組入れ後の12ヵ月間に心臓の修復手術を受けることが予想される患者
• 未手術の閉塞性又は重度の逆流性弁（大動脈弁、肺動脈弁又は三尖弁）疾患、もしくは重大な左室流出路閉塞又は大動脈弓閉塞を有する患者
• 拘束型又は肥大型心筋症を有する患者
• 症候性低血圧を有するか、スクリーニング時の収縮期血圧が年齢別に算出した収縮期血圧の下位5%分位点未満（例：1歳未満−70mmHg、5歳−80mmHg、10歳以上−90mmHg）の患者
• 血清カリウム高値（＞5.3mmol/L）、重大な腎疾患、肝疾患、ADMEに影響を及ぼす可能性のある消化管又は胆道疾患を有する患者

RAN：Randomized set、FAS：最大の解析対象集団、SAF：安全性解析対象集団、NYHA：ニューヨーク心臓協会、 LVEF：左室駆出率、ACE：アンジオテンシン変換酵素、ARB：アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬、PK：薬物動態、PD：薬力学、UNOS：全米臓器配分ネットワーク、ADME：Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion

試験デザイン    

多施設共同、ランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照比較試験

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方  法

本試験は第1期（最大2回の単回投与）及び第2期（52週間）の2期で構成された。
被験者の年齢、体重及び服薬能力に基づき、以下の剤形が利用可能であった。
第1期：エンレストの粒状錠（1粒あたりサクビトリルバルサルタン3.125mgを含有する小型フィルムコーティング錠）又は粒状錠の用時懸濁液
第2期：エンレストの錠剤、粒状錠、錠剤を粉砕懸濁した液剤、エナラプリルの錠剤又は錠剤を粉砕懸濁した液剤
第1期（Part1）：小児慢性心不全患者26例にエンレストを単回経口投与したときの薬物動態及び薬力学を検討し、第2期（Part2）の用量を選択した。最長3週間のスクリーニング期の後、被験者の組み入れは安全性を考慮して最年長のGroup1（6歳～18歳未満）から開始し、完了後にGroup2（1歳～6歳未満）、Group3（生後1ヵ月～1歳未満）の順に行った。Group1（9例）及び2（9例）では0.8mg/kg（Cohort1）及び3.1mg/kg（Cohort2）、Group3（8例）では0.4mg/kg（Cohort1）及び1.6mg/kg（Cohort2）の各Groupで2用量を単回投与した（被験者はCohort1又はCohort2のみ、又はCohort1及びCohort2の両方で治験薬投与を受けることができた）。
第2期（Part2、二重盲検治療期） ：375例をGroup1（6歳～18歳未満）、Group2（1歳～6歳未満）、Group3（生後1ヵ月～1歳未満）に分け、さらにNYHA／Ross機能分類（Ⅰ/Ⅱ度、Ⅲ/Ⅳ度）により層別化し、エンレスト群又はエナラプリル群のいずれかに1：1の比でランダム化し、52週間それぞれを投与した。エンレスト又はエナラプリルを、安全性モニタリング基準に基づき忍容性（症候性低血圧、腎機能悪化、又は高カリウム血症等の有害事象がみられない場合）に応じて目標用量まで盲検下で漸増した。エンレストの開始用量は、治験担当医師の判断に基づき、1歳以上（Group1及び2）で0.8mg/kg 1日2回又は1.6mg/kg 1日2回、1歳未満（Group3）で0.8mg/kg 1日2回又は1.2mg/kg 1日2回とした。目標用量は、1歳以上（Group1及び2）で3.1mg/kg 1日2回とし、1歳未満（Group3）では2.3mg/kg 1日2回としたが、試験中に1歳になった場合は、3.1mg/kg 1日2回まで増量できることとした。エナラプリルの開始用量は、治験担当医師の判断に基づき、1歳以上（Group1及び2）では0.05mg/kg 1日2回又は0.1mg/kg 1日2回、1歳未満（Group3）では0.05mg/kg 1日2回又は0.075mg/kg 1日2回とした。目標用量は、1歳以上（Group1及び2）で0.2mg/kg 1日2回とし、1歳未満（Group3）では0.15mg/kg 1日2回としたが、試験中に1歳になった場合は、0.2mg/kg 1日2回まで増量できることとした。

NYHA：ニューヨーク心臓協会

解 析 計 画

有効性評価項目はFASを主要な解析対象集団とした。日本人集団のみを対象としたサブグループ解析も実施した（事前規定）。
主要評価項目 （Global rank endpoint）：エナラプリルに対するエンレストの優越性は、エンレスト群及びエナラプリル群の被験者の分布を比較するために層別Wilcoxon順位和検定を用いて検証した（両側有意水準5%）。層別化はランダム化時の修正年齢グループ※（Group1：6歳～18歳未満、Group2a：2歳～6歳未満、Group3a：生後1ヵ月～2歳未満）及びNYHA／Ross機能分類（Ⅰ/Ⅱ度、Ⅲ/Ⅳ度）を用いて行った。治療効果は、全体集団に対するMann-Whitney確率推定値で、各層のMann-Whitney確率推定値の重み付けの和として定義した。各層のMann-Whitney確率推定値は、エンレスト群及びエナラプリル群から1名ずつサンプリングした場合、エンレスト群の方がエナラプリル群よりも転帰が良好である確率に、エンレスト群及びエナラプリル群の転帰が同じである確率の1/2を加えたものと定義した。Mann-Whitneyオッズは、（1-Mann-Whitney確率推定値）/Mann-Whitney確率推定値と定義した。
上述の全体集団に対する層別Wilcoxon順位和検定が有意であり、全体のMann-Whitney確率の点推定値が0.5より大きい（Mann-Whitneyオッズの点推定値が1より小さい）場合、エナラプリルに対するエンレストの優越性が示されたとした。さらに、Global rank endpointのCategory 1～5のそれぞれの被験者の割合を、修正年齢グループ別、ベースラインのNYHA／Ross機能分類別、及び投与群別に要約した。ランダム化時の修正年齢グループ及びNYHA／Ross機能分類、ベースライン時のNYHA／Ross機能分類、性別、COVID-19の影響を受ける期間などを用いたサブグループ解析を行った。
※：1歳未満の被験者の試験への組み入れが困難であったため、本試験では、治験実施計画書を改訂し、修正年齢グループ（Group1：6歳～18歳未満、Group2a：2歳～6歳未満、Group3a：生後1ヵ月～2歳未満）を主に用いて解析した。

FAS：最大の解析対象集団、 NYHA：ニューヨーク心臓協会、COVID-19：新型コロナウイルス感染症