試験デザイン： 多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、並行群間比較試験
実施地域：日本、米国、カナダ、フランス、ドイツ、イタリア、オランダ、ロシア、ポーランド、スペイン、イギリスの世界11ヵ国

【 参考 】 腎AML に対する奏効及び進行の定義

奏効

全標的腎AML 病変の体積和がベースラインから50％以上減少。なおかつ、以下のすべての基準を満たす場合

• 長径1.0cm 以上の腎AML の新病変を認めない。
• 最小値から20％以上の腎体積の増加がいずれかの腎において認められない。
• 腎AML 関連のグレード2 以上の出血（NCI-CTCAE 第3.0 版により定義）を認めない。

進行

以下の1つ以上に該当する場合

• ベースライン時又はそれ以降に記録された全標的腎AML 病変の体積和の最小値と比較して全標的病変の体積和が25％以上増加。
• 長径1.0cm 以上の腎AML の新病変を認める。
• 最小値から20％以上、かつベースラインからの腎体積の増加がいずれかの腎において認められる（最小値は、ベースラインを含めた治験期間中の左右の腎体積の最小値とする）。
• グレード2（NCI-CTCAE 第3.0 版の定義による）以上の腎AML 関連の出血を認める。

＊ 皮質結節と放射状大脳白質神経細胞移動線を同時に認める場合は主要特性1つと考える。LAMと腎AMLを同時に認める場合は結節性硬化症と診断するには他の特性を認める必要がある。

（コア期終了時解析：2011年6月カットオフ、最大の解析対象集団）

腎AMLの特性

腎AMLに対する前治療

1）腎AML に対する奏効率（主要評価項目）

コア期終了時解析（2011 年6月カットオフ）

腎AML の最良総合効果を検討したところ、奏効が確認された症例は、アフィニトール群で33 例（41.8％）、プラセボ群で0 例（0％）であり、奏効率はアフィニトール群とプラセボ群の間に有意な差があることが検証されました（修正層別因子（EIAED 使用の有無）を用いたCochran-Mantel-Haenszel の片側正確検定）。また、標的腎AML 病変の体積和がベースラインより減少した被験者の割合は、プラセボ群で59.4％に対し、アフィニトール群では95.5％でした（主要評価項目の補助的解析）。

中央画像判定に基づく腎AMLの最良総合効果（海外データ）

＊修正層別因子（EIAED 使用の有無）を用いたCochran-Mantel-Haenszel の片側正確検定

継続期終了時解析（2015年2月カットオフ）

アフィニトールが投与された112例において、奏効が確認された症例は65例（58.0％）［95％信頼区間；48.3 -67.3］でした。また、標的腎AML 病変の体積和がベースライン（アフィニトール投与開始前；プラセボ群の場合はアフィニトール投与への切替え時）より減少した症例は98例（97.0％）でした（主要評価項目の補助的解析）。

中央画像判定に基づく腎AMLの最良総合効果（海外データ）

中央画像判定に基づく標的腎AML病変の体積和の最良変化率

2）腎AML 進行までの期間（副次評価項目）

コア期終了時解析（2011年6月カットオフ）

アフィニトール群3 例（3.8％）、プラセボ群8 例（20.5％）に腎AML 進行が認められました。腎AML 進行までの期間は、プラセボ群で中央値11.4ヵ月、アフィニトール群では中央値に到達せず、腎AML 進行までの期間延長においてアフィニトール群とプラセボ群の間で有意な差があることが認められました（ハザード比：0.08、95％信頼区間：0.02 - 0.37、層別片側ログランク検定p ＜0.0001）。

継続期終了時解析（2015年2月カットオフ）

アフィニトールが投与された112例において、16例（14.3％）に腎AML 進行が認められました。腎AML 進行までの期間の中央値は、打ち切り例が多く推定されませんでした。なお、推定無増悪生存率は、6、12、24、36、48ヵ月時点でそれぞれ98.0％（95％信頼区間：92.2 - 99.5）、96.0％（95％信頼区間：89.6 - 98.5）、91.6％（95％信頼区間：84.0 - 95.7）、84.5％（95％信頼区間：75.1 - 90.5）、83.1％（95％信頼区間：73.4 - 89.5）でした。

中央画像判定に基づく腎AMLの進行までの期間のKaplan-Meier曲線

3）腎AML 奏効までの期間（副次評価項目）

コア期終了時解析（2011年6月カットオフ）

腎AML 奏効までの期間は、アフィニトール群のみで評価しました。コア期終了時解析のデータカットオフ時点で奏効が認められた33例において、腎AML 奏効までの期間中央値は2.86ヵ月（95％信頼区間：2.79 - 3.02）でした。

継続期終了時解析（2015年2月カットオフ）

継続期終了時解析のデータカットオフ時点で奏効が認められた65例において、奏効までの期間中央値は2.89ヵ月（95％信頼区間：2.79 - 3.19）、奏効までの期間の範囲は78日（約2.6ヵ月）〜1030日（約33.8ヵ月）でした。

4）皮膚病変に対する影響（副次評価項目）

コア期終了時解析（2011年6月カットオフ）

ベースライン時に1つ以上の皮膚病変を有した114例（アフィニトール群77例、プラセボ群37例）において、皮膚病変に対する完全奏効又は部分奏効は、アフィニトール群で20 例（26.0％）（95％信頼区間：16.6 -37.2）、プラセボ群で0 例（95％信頼区間：0 – 9.5）でした（Cochran-Mantel-Haenszel の片側正確検定p=0.0002）。

継続期終了時解析（2015年2月カットオフ）

アフィニトール投与開始前（プラセボ群の場合はアフィニトール投与への切替え時）に1つ以上の皮膚病変を有した107例において、皮膚病変に対する完全奏効又は部分奏効は68.2％（95％信頼区間：58.5 -76.9）で、完全奏効が1 例（0.9％）、部分奏効が72 例（67.3％）に認められました。

皮膚病変に対する「奏効」の定義

Physician’s Global Assessment of Clinical Condition（PGA）に基づき以下のグレードで評価し、グレード0を完全奏効、グレード1〜3を部分奏効と定義した

• グレード0 完全消失：疾患のエビデンスがみられない；100％の改善
• グレード1 ほぼ消失：極めて顕著な消失（90％以上100％未満）；ごくわずかな疾患の跡が認められる
• グレード2 著しい改善：有意な消失（75％以上90％未満）；疾患のエビデンスがいくつか認められる
• グレード3 中等度の改善：わずかな改善と著しい改善の中間の改善（50％以上75％未満）
• グレード4 わずかな改善：ある程度の改善が認められる（25％以上50％未満）が、疾患のエビデンスがかなり認められる
• グレード5 変化なし：ベースラインの状態からの疾患の変化が認められない（25％未満の変化）
• グレード6 悪化：ベースライン評価から疾患が25％以上悪化している

5）LAM に対する影響（探索的評価項目）

コア期終了時解析（2011年6月カットオフ）

ベースライン時にLAM 病変が認められた34例（孤発性リンパ脈管筋腫症5例を含む）において、24週時点での肺機能のベースラインからの変化率中央値は、FEV1がアフィニトール群−1.43％、プラセボ群−3.70％、DLCO がそれぞれ−2.73％及び−7.57％でした。FVC は両群で同様でした。

継続期終了時解析（2015年2月カットオフ）

アフィニトール投与開始前（プラセボ群の場合はアフィニトール投与への切替え時）のベースライン時にLAM 病変が認められた症例は29 例で、肺機能のベースラインからの変化率中央値は、FEV1が24 週時点で－3.45％（23 例）、96 週時点で−5.88％（22 例）、192 週時点で−9.00％（18 例）、DLCO がそれぞれ－2.69％、−10.19％、−10.62％、FVC がそれぞれ0％、−1.25％、−4.29％でした。

＜コア期終了時解析＞
・ 主な副作用
アフィニトール群79例中、副作用は76例（96.2％）にみられました。主な副作用は、口内炎（口腔内潰瘍等を含む）59例（74.7％）、感染症33例（41.8％）、高コレステロール血症18例（22.8％）等でした。また、プラセボ群39 例中、副作用は25 例（64.1％）にみられました。比較的頻度が高かった副作用は好中球減少症4例（10.3％）でした。
・ 重篤な有害事象
重篤な副作用の発現割合は、アフィニトール群で6例（7.6％）、プラセボ群で2例（5.1％）でした。アフィニトール群の内訳は、グレード2の急性腎不全、消化管感染及び肺炎が1例、グレード2の関節滲出液及び複合性局所疼痛症候群が1例、グレード3の胆管狭窄が1例、グレード3の過敏症、血管浮腫及び気管支痙攣が1 例、グレード3の疲労及び食欲減退が1 例、グレード3の盲腸炎が1 例でした。プラセボ群の内訳は、扁桃炎が1例、幻覚が1例でした。
・ 投与中止に至った有害事象
投与中止に至った有害事象の発現割合は、アフィニトール群で3例（3.8％）、プラセボ群で4例（10.3％）でした。アフィニトール群の内訳はグレード2の血中リン減少が1 例、グレード4の痙攣が1 例、グレード3の過敏症、血管浮腫、及び気管支痙攣が1例でした。痙攣を除き、すべての事象でアフィニトールとの関連が否定されませんでした。プラセボ群の内訳はグレード2の幻覚、血管筋脂肪腫、及びリンパ管平滑筋腫症が1例、グレード4の腸の軸捻転が1例でした。
・ 死亡
試験期間中にアフィニトール群の1例がてんかん重積発作で死亡しましたが、アフィニトールとの関連性は否定されました。プラセボ群では死亡の報告はありませんでした。

（2011 年6月カットオフ）

＜継続期終了時解析＞
・ 主な副作用
副作用発現率は111例（99.1％）でした。最も多く認められた副作用は、口内炎47例（42.0％）であり、次いで高コレステロール血症34例（30.4％）、ざ瘡29例（25.9％）、アフタ性口内炎及び鼻咽頭炎各24例（21.4％）、無月経及び尿路感染各18例（16.1％）、疲労及び口腔内潰瘍形成各17例（15.2％）でした。
・ 重篤な有害事象
重篤な有害事象の発現率は37.5％でした。2 例を超えて認められた事象はてんかん6 例（5.4％）及び肺炎3例（2.7％）でした。重篤な副作用は16例（14.3％）で発現しました。卵巣嚢胞及び肺炎が2例に発現し、その他の事象の発現はいずれも1例でした。
・ 投与中止に至った有害事象
投与中止に至った有害事象は10例（8.9％）にみられました。内訳は、皮膚毒性、膵癌、血中リン減少、副鼻腔癌、痙攣、過敏症、血管浮腫、気管支痙攣、横紋筋融解症、蛋白尿、限局性浮腫、下痢及び倦怠感が各1例（0.9％）でした。
・ 死亡
本試験のコア期終了時解析のデータカットオフ日までに死亡が1例（0.9％）に認められ、死因はてんかん重積状態でした。アフィニトールとの関連は否定されました。本試験の継続期終了時解析では、新たな死亡の報告はありませんでした。

（2015 年2月カットオフ）