悪性黒色腫（メラノーマ） Phase III COMBI-AD試験
COMBI-AD試験 試験概要
試験方法
データカットオフ：初回解析 2017年6月30日
アップデート解析 2018年4月30日
最新解析 2019年11月8日
RFS, Relapse Free Survival; OS: Overall Survival; DMFS: Distant Metastasis Free Survival: FFR: Freedom From Relapse,
Long, GV. et al：.N. Engl. J. Med. 2017; 377（19）: 1813-1823〔20180231〕【利益相反】本研究はノバルティスファーマ（ノバルティス）の支援で実施した。ノバルティス社員が著者に4名含まれ ている。ノバルティスより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が10名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
社内資料：国際共同第Ⅲ相臨床試験（F2301試験）（2018年7月2日承認、CTD2.7.6.4.1.1.） ＜承認時評価資料＞〔20180229〕Hauschild, A. et al.：J. Clin. Oncol. 2018; 36（35）: 3441-3449【利益相反】本研究はノバルティスファーマの支援で実施した。ノバルティスファーマ社員が著者に4名含まれている。ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成、交通費/宿泊費、その他経費を受領している著者が17名含まれている。
Dummer, R. et al.：N. Engl. J. Med. 2020; 383（12）: 1139-1148【利益相反】本研究はノバルティスファーマ（ノバルティス）の支援で実施した。ノバルティス社員が著者に3名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
試験概要
目的
BRAF V600E/K変異を有する病期Ⅲ（AJCC第7版）の再発ハイリスクの組織学的に確認された皮膚悪性黒色腫で、腫瘍が完全に切除された患者を対象に、プラセボに対するダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法の有効性、安全性及び忍容性を検討する。
対象
BRAF V600E/K遺伝子変異を有する、病期Ⅲ（AJCC第7版）の再発ハイリスク［病期ⅢA（リンパ節転移1mm超）、ⅢB又はⅢC］の組織学的に確認された皮膚悪性黒色腫で、腫瘍が完全に切除された患者 870例
主要評価項目
無再発生存期間（RFS）
副次評価項目
全生存期間（OS）、安全性等
解析計画
RFS（主要評価項目）：
Kaplan-Meier法を用いて推定し、層別因子及び病期で調整した層別log-rank検定を用いて治療群間で比較し、Pike法を用いてハザード比及び95%CIを算出した。また、補助的にA mixed Weibull cure-ratemode（l ワイブル治癒混合モデル）を用いて、各治療群の長期無再発生存患者を推定した。
OS（副次評価項目）：
Kaplan-Meier法を用いて推定し、層別因子で調整した層別log-rank検定を用いて治療群間で比較した。
Hauschild, A. et al：. J. Clin. Oncol. 2018; 36（35）: 3441-3449【利益相反】本研究はノバルティスファーマの支援で実施した。ノバルティスファーマ社員が著者に4名含まれている。ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成、交通費/宿泊費、その他経費を受領している著者が17名含まれている。
Dummer, R. et al：. N. Engl. J. Med. 2020; 383（12）: 1139-1148【利益相反】本研究はノバルティスファーマ（ノバルティス）の支援で実施した。ノバルティス社員が著者に3名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
無再発生存期間（RFS）＜主要評価項目＞
データカットオフ：2019年11月8日
Dummer, R. et al：. N. Engl. J. Med. 2020; 383（12）: 1139-1148【利益相反】本研究はノバルティスファーマ（ノバルティス）の支援で実施した。ノバルティス社員が著者に3名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
安全性＜副次評価項目＞
- 副作用はダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群の398/435例（92％）、プラセボ群の272/432例（63％）に認められた。主なものは、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では発熱244例（56％）、疲労170例（39%）、悪寒155例（36%）等、プラセボ群では疲労85例（20%）、悪心52例（12%）、頭痛50例（12%）等であった。
- 重篤な有害事象は、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では155例に認められた。発現率1%以上の重篤な有害事象は、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では発熱67例、悪寒及び駆出率減少各13例、丹毒8例等であった。
- 投与中止に至った有害事象は、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では114例に認められた。発現率1%以上の投与中止に至った有害事象は、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では発熱38例、悪寒16例、疲労8例等であった。
本試験において副作用による死亡例は認められなかった。
データカットオフ： 2019年11月8日
Dummer, R. et al：. N. Engl. J. Med. 2020; 383（12）: 1139-1148【 利益相反】本研究はノバルティスファーマ（ノバルティス）の支援で実施した。ノバルティス社員が著者に3名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
Long, GV. et al：. N. Engl. J. Med. 2017; 377（19）: 1813-1823〔20180231〕【利益相反】本研 究はノバルティスファーマ（ノバルティス）の支援で実施した。ノバルティス社員が著者に4名含まれている。ノバルティスより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が10名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
社内資料：国際共同第Ⅲ相臨床試験（F2301試験）COMBI-AD＜承認時評価資料＞〔20180229〕