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Entendiendo la HPN

  • Etiología y Clínica
  • Mecanismo de acción

    La HPN se caracteriza por hemólisis, trombosis y fallo de la médula ósea1,2

     

    La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad rara hematológica, originada por la mutación o mutaciones del gen PIG-A, localizado en el brazo corto del cromosoma X3,4.

    Como consecuencia de dicha mutación, no se sintetizan o se sintetizan en menor cantidad dos proteínas en la superficie del glóbulo rojo, lo que provoca que el sistema del complemento pueda atacar a estas células, causando hemólisis y, en consecuencia, las manifestaciones y síntomas de la enfermedad3. 

     

    Glóbulo rojo normal
     

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    Los glóbulos rojos normales están protegidos del ataque del complemento5.

    Glóbulo rojo HPN
     

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    Los glóbulos rojos HPN son susceptibles del ataque del complemento lo que da lugar a la hemólisis y las manifestaciones clínicas5.

     

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    En la HPN pueden producirse dos tipos de hemólisis: la hemólisis intravascular (HIV), que tiene lugar en el interior de los vasos sanguíneos; y la hemólisis extravascular (HEV), que puede darse en el hígado y en el bazo de pacientes tratados con inhibidores de C56,7.

     

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    La hemólisis intravascular se produce cuando el sistema del complemento se activa (al detectar glóbulos rojos HPN), lo que causa la formación descontrolada de un complejo de ataque a la membrana (MAC) y la hemólisis de los glóbulos rojos HPN7.

     

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    La hemólisis extravascular puede ocurrir cuando se bloquea la hemólisis intravascular. En este caso, los glóbulos rojos HPN son “marcados” por fragmentos de C3 del sistema del complemento en su superficie, y esto les permite que puedan ser destruidos por los macrófagos en el hígado y el bazo7.

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    Los pacientes con HPN pueden presentar una gran variedad de síntomas7

     

    La hemoglobinuria paroxística nocturna se produce por una activación crónica e incontrolada del sistema del complemento, que puede dar lugar a una presentación clínica heterogénea.

    Se caracteriza por presentar hemólisis, fallo medular y trombosis. La trombosis es la causa más común de mortalidad en los pacientes con HPN. Sin embargo, síntomas reportados de forma frecuente como la fatiga, la anemia y la enfermedad renal crónica impactan de forma significativa en la morbilidad y están asociados con una mortalidad temprana6-9.

     

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    *Registro prospectivo, multicéntrico, global, observacional que incluye pacientes de cualquier edad diagnosticados con HPN clínica y/o HPN clonal detectable (definido como una población de granulocitos y/o eritrocitos deficientes en GPI de ≥0,01%). Una alta proporción de pacientes tenía historial de síntomas relacionados con la HPN reportados por el médico al inicio del estudio, incluyendo: fatiga (80,9% [2.684/3.318)], hemoglobinuria (40,5% [1.492/3.313]), dolor abdominal (35,2% [1.167/3.314]), disfagia (16,5% [547/3.311]), y disfunción eréctil (24,2% [344/1.422 hombres]).
    **Un estudio reportó que hasta un 65% de los pacientes con HPN presentaba enfermedad renal crónica (estadio 1-5).

    GPI: glicosilfosfatidilinositol; Hb: hemoglobina; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; MAC: complejo de ataque a membrana; PIG-A: fosfatidil glicano grupo A.

    Referencias

    1. DIngli D, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey Ann Hematol. 2022 Feb;101(2):251-263.
    2. Cançado RD, et al. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematol Transfus Cell Ther. 2021 Jul-Sep;43(3):341-348.
    3. Bravo-Pérez C, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Biology and Treatment. Medicina (Kaunas). 2023 Sep 6;59(9):1612.
    4. Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Consenso Español para el Diagnóstico y el Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. [Internet] Disponible en: https://www.sehh.es/publicaciones/guias-recomendaciones/guia-clinica-en-hpn Último acceso: diciembre 2024.
    5. Risitano AM, Rotoli B. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathophysiology, natural history and treatment options in the era of biological agents. Biologics. 2008 Jun;2(2):205–222.
    6. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2804-11.
    7. Hill A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18:3:17028.
    8. Schrezenmeier H, et al. Baseline clinical characteristics and disease burden in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): updated analysis from the International PNH Registry. Ann Hematol. 2020 Jul;99(7):1505-1514.
    9. Hillmen P, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2013 Jul;162(1):62-73.
    10. Young NS, et al. The management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: recent advances in diagnosis and treatment and new hope for patients. Semin Hematol. 2009 Jan;46(1 Suppl 1):S1-S16.
    11. Schrezenmeier H, et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica. 2014 May;99(5):922-9.
    12. Hill A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18;3:17028.
    13. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2013 Jun 20;121(25):4985-96; quiz 5105.
    14. Choi H, Yim H, Lee M-J. Hemosiderin induced acute kidney injury requiring hemodialysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A case report. Medicine (Baltimore). 2023 Oct 6;102(40):e35412.
    15. Haw A, Palevsky HI. Pulmonary hypertension in chronic hemolytic anemias: Pathophysiology and treatment. Respir Med. 2018 Apr:137:191-200.

    Mecanismo de acción

     

    El sistema del complemento es un componente esencial de la inmunidad innata, implicado en la eliminación de patógenos y en la homeostasia1,2.

    Existen 3 vías de activación del complemento1:

    • La vía clásica.
    • La vía de las lectinas.
    • La vía alternativa
    Fisiopatología HPN VIDEO
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    La desregulación detrás de la enfermedad

     

    En la HPN, una deficiencia en las proteínas de la superficie de los glóbulos rojos, CD55 y CD59, reguladoras de la actividad del complemento hace que estos sean vulnerables a la acción lítica del complemento3.

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    Controlar la HIV sin causar HEV puede proporcionar un mayor control de la hemólisis y de la HPN8,9.

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    HEV: hemólisis extravascular; HIV: hemólisis intravascular; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; MAC: complejo de ataque a membrana.

    Referencias

    1. DeZern AE, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Complement-Mediated Hemolytic Anemia.
    2. Harris C. Expanding horizons in complement drug discovery: challenges and emerging strategies. Semin Immunopathol. 2018 Jan;40(1):125-140.
    3. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2804-11.
    4. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In Hematology: Basic Principles and Practice 2018;7:415-424.
    5. Janeway CA, et al. Immunobiology, 5th edition. The Immune System in Health and Disease. New York: Garland Science; 2001. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10757/ Último acceso: diciembre 2024.
    6. Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough Hemolysis in PNH with Proximal or Terminal Complement Inhibition. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):160-166.
    7. Hillmen P, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):1028-1037.
    8. Schubart A, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 16;116(16):7926-7931.
    9. Risitano AM, Peffault de Latour R. How we('ll) treat paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: diving into the future. Br J Haematol. 2022 Jan;196(2):288-303.