Enfermedad de Células Falciformes: un trastorno genético complejo¹

La Enfermedad de Células Falciformes (ECF) es un trastorno genético hereditario complejo que afecta a la estructura y la función de la hemoglobina (Hb), reduce la capacidad de los glóbulos rojos para transportar oxígeno de forma eficiente y, desde etapas tempranas, progresa a un trastorno vascular crónico.

Mira cómo la progresión de la ECF va más allá de los globulos rojos:
 

Genotipos comunes de la Enfermedad de Células Falciformes

La ECF es una enfermedad genética con efectos pleiotrópicos^3-5
 

La ECF está causada por una mutación puntual en el gen de la hemoglobina, pero da lugar a diversas manifestaciones clínicas (p. ej.: daño vascular crónico, vasooclusión y anemia).

Mira cómo los efectos de la ECF pueden dañar varios órganos en todo el cuerpo:
 

Diferentes tipos de ECF son más comunes en partes especificas del mundo

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Situación en España¹⁰

Según el registro español de hemoglobinopatías (REHem)* hay 826 pacientes con ECF en España (81,6 % del total de pacientes con hemoglobinopatías) pero se estima que el número rea sea superior¹⁰. 

Los genotipos son¹⁰: 

• HbSS: 653 pacientes 

• HBSC: 100 pacientes 

• HbSβ+: 34 pacientes 

• HSβ0: 33 pacientes 

• Desconocido: 6 pacientes 
   

*Seguimiento de casos registrados en España hasta el 31 de diciembre de 2017.

La Enfermedad de Células Falciformes es uno de los trastornos monogénicos más comunes en todo el mundo³

La prevalencia de ECF varia de una región a otra, y la migración está cambiando la imagen global de esta enfermedad.^11,12

La fisiopatología de la Enfermedad de Células Falciformes va más allá de los glóbulos rojos¹

La adhesión multicelular juega un papel importante en la vasooclusión y las crisis vasooclusivas^1,14
 

La Enfermedad de Células Falciformes (ECF) va más allá de los glóbulos rojos y progresa a un trastorno vascular inflamatorio crónico temprano en la vida del paciente. Este estado inflamatorio crónico promueve la adhesión multicelular y tiene un papel central en la fisiopatología de la vasooclusión y las crisis vasooclusivas (CVO), el distintivo clínico de la ECF.^1,5,14

Realiza este recorrido interactivo en 3D para ver cómo progresa la ECF a un trastorno vascular inflamatorio crónico:

Las CVO son, en gran medida, impulsadas por un proceso llamado adhesión multicelular, durante el cual los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas se agregan y se adhieren a las células endoteliales de la pared de los vasos sanguíneos.^1,14,15 

Los vasos sanguíneos de las personas con ECF se encuentran en un estado crónico de inflamción, lo que lleva a una mayor expresión de proteínas de la superficie celular llamadas moléculas de adhesión, incluidas la E-, L- y P-selectina.^1,15,17

Vasooclusión, hemólisis y anemia: los efectos complejos de la ECF van más allá de los glóbulos rojos^1,3,18

Vasooclusión

La ECF es uno de los trastornos monogénicos más comunes en el mundo y, aunque esta enfermedad afecta en mayor medida a países de África subsahariana, India, América Central, Sudamérica y Oriente Medio, su prevalencia esta creciendo también en Europa, debido principalmente a los flujos migratorios.^1,3 

En España hay actualmente más de 1000 pacientes con ECF incluidos en el Registro Español de Hemoglobinopatías (REHem), afectando principalmente a grupos étnicos de origen africano, de América central y del Sur.^1,2

La polimerización de la HbS también desencadena en el eritrocito una serie de reacciones bioquímicas intracelulares que oxidan diferentes componentes celulares, entre los que se encuentran algunas proteínas de membrana. Esas proteínas de membrana oxidadas son reconocidas por el sistema inmune y los eritrocitos acaban siendo fagocitados por macrófagos. Por ello, otro de los fenómenos característicos en los pacientes con ECF es la hemólisis extravascular.¹

Además de la hemólisis extravascular como consecuencia de la fagocitosis de eritrocitos falciformes en bazo, hígado y médula ósea, se produce también una hemólisis intravascular, debida a los estímulos mecánicos y oxidativos a los que se ven sometidos los eritrocitos falciformes en el torrente circulatorio.¹

La activación del sistema inmune como consecuencia de todo lo anterior desencadena reacciones inflamatorias y la liberación de citoquinas y otras moléculas de señalización que acaban favoreciendo la adhesión entre eritrocitos, leucocitos y plaquetas y con la superficie endotelial.¹ Los agregados celulares resultantes disminuyen la velocidad del flujo sanguíneo favoreciendo la desoxigenación de la HbS y la formación de nuevos eritrocitos falciformes. Todo ello tiene como consecuencia la obstrucción de vasos sanguíneos o vasooclusión, dando lugar a las denominadas crisis vasooclusivas (CVO) características de la enfermedad.

Las CVO acaban produciendo un daño endotelial crónico como consecuencia de fenómenos repetidos de isquemia-reperfusión que, junto a la liberación de productos eritrocitarios por la hemólisis intravascular, generan un estado de inflamación sostenida.¹ Así, se forma un bucle de retroalimentación positiva en el que la enfermedad progresa dando lugar a daños crónicos a nivel orgánico como vasculopatía de pequeño vaso en el sistema nervioso central, disfunción diastólica del ventrículo derecho e hipertensión pulmonar, retinopatía diabética o hemorragia vítrea e insuficiencia renal.¹

En España esta recomendado el cribado neonatal universal para la detección de la ECF y otras enfermedades congénitas a través de una muestra de sangre, un cribado que se conoce comúnmente como “prueba del talón”.² 

El objetivo del cribado neonatal es la identificación temprana de la enfermedad en un momento en el que todavía es asintomática para poder instaurar tratamientos antibióticos profilácticos, ofrecer consejo genético y educar a los padres respecto a las posibles complicaciones.²

En pacientes sin cribado neonatal el primer paso en el diagnóstico de la ECF suele partir de la detección de eritrocitos con morfología falciforme en una extensión de sangre periférica (inducible in vitro mediante desoxigenación) y de parámetros hematimétricos característicos en un hemograma (por ejemplo, aumento de reticulocitos).^1,2

El diagnóstico preciso de la ECF se basa en la identificación de la hemoglobina mutada mediante el estudio de las propiedades fisicoquímicas de la proteína o mediante la identificación de las mutaciones a nivel molecular.¹ 

En el cribado neonatal el método más utilizado es la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), que permite distinguir la hemoglobina normal de la HbS en base a su capacidad de migración en una columna cromatográfica.¹ 

Para establecer un diagnóstico diferencial definitivo de los trastornos de células falciformes, tanto en niños como en adultos, es suficiente con la combinación de una HPLC y una elecroforesis capilar o isoelectroenfoque (electroforesis en gradiente de pH).¹

Los pacientes con ECF precisan de un tratamiento profiláctico con penicilina V de desde los dos meses de vida de forma crónica, o al menos hasta los 5 años de vida.^1,2

Las transfusiones crónicas disminuyen la anemia y la proporción de HbS, mitigando o evitando las complicaciones asociadas a la ECF.² Sin embargo, se debe tener en cuenta los potenciales riesgos que presenta esta técnica, como la aloinmunización o las crisis hiperhemolíticas.^1,2

La hidroxiurea (HU) fue el primer fármaco disponible para la ECF.1 Es un citostático inhibidor de la ribonucleótido reductasa, que ha demostrado eficacia en la reducción de las complicaciones en pacientes con genotipo HbSS y HbSβ0-talasemia.^1,2 

Este tratamiento disminuye el número de CVO, previene la aparición del síndrome torácico agudo, disminuye los ingresos, reduce la necesidad de transfusiones y aumenta la supervivencia.^1,2 

El efecto adverso reportado con mayor frecuencia con HU es la mielosupresión, por lo que precisa un seguimiento estrecho y precaución a la hora de ajustar la dosis.¹ Además, tiene un potencial efecto teratogénico y se asocia a un posible aumento de la incidencia de algunos tipos de cáncer.¹

Además de la HU existen otros fármacos desarrollados de forma más reciente y destinados a mitigar o evitar las complicaciones de la ECF, que ejercen su acción a través de los siguientes mecanismos:¹ 

• Inhibición de la polimerización de HbS (por ejemplo, modificadores alostéricos que afectan a la afinidad por el oxígeno). 

• Reducción de la adhesión celular (por ejemplo, inhibidores de selectinas). 

• Efecto antioxidante.

Protocolo de transición²

El objetivo de un protocolo de transición es garantizar la continuidad asistencial del paciente pediátrico en la edad adulta. Actualmente es bien conocido el riesgo de no adherencia del paciente al seguimiento y tratamiento durante esta transición, con todos los problemas y complicaciones que este hecho puede ocasionar. La optimización de esta etapa difícil se asocia a mejores resultados clínicos. 

El protocolo de transición de la edad pediátrica a la edad adulta es un protocolo consensuado entre los equipos pediátrico y de adultos con un plan individualizado y planificado que implica: 

• Información al paciente y su familia. 

• Valoración de las necesidades sociales. 

• Valoración de las necesidades educativas. 

• Reuniones multidisciplinares. 

• Traspaso de la información médica. 

• Información del cambio al hospital territorial y al equipo de atención primaria. 
   

El protocolo ha de garantizar el traspaso de toda la información y el asesoramiento clínico al nuevo equipo asistencial. También ha de garantizar el mantenimiento de los vínculos del paciente con el servicio de pediatría. Es muy importante que la transferencia sea un proceso individualizado para cada paciente. Para ello el paciente ha de conocer su enfermedad, su tratamiento y ha de tener capacidad de tomar decisiones por él mismo. La transición se ha de hacer siempre en un período de estabilidad clínica del paciente y han de participar todos los especialistas involucrados en el seguimiento clínico. El método ideal para una transición correcta es la visita conjunta del paciente por el pediatra y el médico de adultos al mismo tiempo durante un número de visitas que dependerá de cada paciente. Es preferible que la visita conjunta se haga en el espacio físico de la consulta pediátrica a la que está acostumbrado el paciente.


 

La implantación de la transición a adultos consta de 3 etapas¹:
 

Evaluación de la situación. Debe propiciarse la creación de un grupo de transición que incluya médicos, enfermeras, trabajadores sociales y psicólogos tanto de departamentos pediátricos como de adultos. La edad cronológica no debe automáticamente conducir a la transición a adultos, sino que la guía ideal sería la edad de desarrollo mental. 
Preparación. El personal sanitario debe tener un protocolo de transición preparado con antelación. La idea debe plantearse antes de la pubertad, y fijar una fecha que conozca el adolescente aproximadamente 1 año antes, ofreciendo material escrito y dando tiempo para plantear dudas. 
Transferencia. El pediatra debe presentar al paciente al grupo de hematólogos de adultos en las instalaciones de pediatría si es posible. En la primera cita en la unidad de adultos, un miembro del equipo debe presentar al paciente al personal, y enseñarle las instalaciones, por supuesto fuera de un episodio agudo.

 

Propuestas de cuidados¹
 

• Ser flexible en la edad en la que se realiza la transferencia a las unidades de adultos, teniendo en cuenta la edad mental de desarrollo. Debe empezar a hablarse de ello a los 12 años, y así quedará interiorizado como una cuestión que llegará en un futuro. 

• Contar con el adolescente para decidir cuándo y a quién se le va a transferir. 

• Informarle sobre grupos, asociaciones y páginas web sobre la enfermedad. 

• Educación sanitaria sobre cómo evitar situaciones que exacerben los síntomas, cómo controlar los mismos y desarrollo de habilidades para minimizar los efectos diarios de su enfermedad. 

• Fomentar su independencia de acuerdo a sus limitaciones. 

• Indicar a los padres que mantengan un adecuado balance entre una supervisión suficiente y una excesiva sobreprotección. Deben aceptar logros en la autonomía de sus hijos, aunque perciban algunas conductas como potencialmente peligrosas. 

• Preguntar sobre las relaciones sociales y asegurar el mantenimiento de las amistades. 

• Contactar con profesorado para la integración en el programa escolar. Los padres deben tener unas expectativas académicas realistas de sus hijos. 

• Informar antes de que se presente, de que es posible un retraso en la pubertad. 

• Informar sobre enfermedades de transmisión sexual, embarazo, fertilidad, consejo genético, contracepción, prevención de abusos sexuales. 

• Asegurar entendimiento en el propio adolescente, y no solo por parte de sus padres, de medidas para controlar el dolor, ya sea agudo o crónico. 

• Comentar acerca de episodios graves o incluso mortales cuando sea apropiado.
  
   

Transición en pacientes con Enfermedad de Células Falciformes

Criterios de derivación a hospitales especializados con unidades de hemoglobinopatías o eritropatología pediátrica¹

• Complicaciones agudas amenazantes para la vida que precisen Cuidados Intensivos Pediátricos. 

• Complicaciones agudas con mala evolución clínica que precisen medidas avanzadas como exanguinotransfusión, cirugía, o valoración por equipos más amplios. 

• Intervención quirúrgica programada para asegurar correcto manejo anestésico en previsión de complicaciones potencialmente graves. En caso de cirugía urgente es indispensable que el anestesista conozca los riesgos derivados de la anestesia en estos pacientes. 

• Pacientes que soliciten información o requieran trasplante de progenitores hematopoyéticos. 

• Pacientes que requieran en su tratamiento un régimen de transfusión o exanguinotransfusión crónicas para valoración previa a instauración del tratamiento, con decisión posterior de dónde realizar el mismo en función de las características del paciente y la capacidad individual de su hospital local. 

• Realización de pruebas que requieran alto grado de especialización o mayor experiencia para su interpretación (EcoDTC, RM), si se carece de ello en el centro de asistencia habitual. 

• Pacientes con alguna de las siguientes complicaciones crónicas: oculares, renales, hepáticas, alteración en la EcoDTC o en la RM cerebral, presencia de hipertensión pulmonar, osteonecrosis, etc. Debe establecerse, conjuntamente con el centro de referencia un calendario común de visitas. La programación de estas visitas de forma coordinada por los equipos asistenciales de ambos centros es fundamental, ya que es importante minimizar los desplazamientos de estos pacientes y de sus familias a zonas alejadas.

Accede al buscador de ensayos clínicos de Novartis España, donde podrás consultar los ensayos clínicos que Novartis está llevando en España, así como encontrar información general sobre qué son los ensayos y qué supone participar en ellos.

Manual para el paciente de la Enfermedad de Células Falciformes (disponible en castellano, francés, inglés y árabe) 

Brinda información sobre la patología, ofrece consejos y recomendaciones para sobrellevar la enfermedad e incluye un diario de las crisis de dolor.

Diario de Crisis para el paciente de la Enfermedad de Células Falciformes (disponible en castellano, francés, inglés y árabe)

Es el diario con el que pacientes con Enfermedad de Células Falciformes podrán hacer seguimiento de sus crisis de dolor.