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Sobre EICR

  • Concepto y epidemiología
  • Fisiopatología
  • Diagnóstico y pronóstico
  • Tratamiento

    Concepto y epidemiología
     

    El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (Alo-TPH) es un tratamiento potencialmente curativo de diversas neoplasias hematológicas malignas. Una complicación grave y habitual que puede limitar el éxito de un Alo-TPH es la enfermedad de injerto contra receptor (EICR), siendo hoy en día una de las complicaciones más graves del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)1. A pesar de los avances en la selección de donantes, en la prevención y en el tratamiento de esta complicación, todavía un número muy significativo de pacientes sufren a corto plazo (EICR aguda [EICRa]) o a largo (EICR crónica [EICRc]) esta enfermedad tras el TPH, la cual se asocia a un mayor riesgo de fallecer y a un impacto brutal en la calidad de vida de los largos supervivientes2. La EICR tiene una incidencia variable del 10-60%, dependiendo de la presencia de factores de riesgo. Su diagnóstico es fundamentalmente clínico y con frecuencia es de exclusión3. 

    La EICR ocurre cuando células T inmunocompetentes del donante reconocen al receptor como extraño y desencadenan una respuesta inmune hacia aquellas células portadoras de antígeno alogénico con la subsecuente destrucción de tejidos del receptor4. El desarrollo de la EICR se traduce en daños en tejidos y órganos, exponiendo al paciente a un mayor riesgo de morbimortalidad5. 

    La EICR representa la tercera causa de muerte tras un TPH de donante emparentado, afectando a un 10% de los receptores. La primera de las causas de muerte es la en-fermedad primaria subyacente y la segunda la presencia de infecciones6. 

    Históricamente se ha diferenciado la EICRa de la EICRc según un criterio temporal (aparición dentro de los primeros 100 días postrasplante); sin embargo, es bien conocido que los signos de EICRa y EICRc pueden ocurrir fuera de estos períodos designados3,7,8.

     

     

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    Los pacientes con EICR se subclasifican según el momento de presentación y las características presentes (Figura 1)9: 

    a) EICRa clásica: signos y/o síntomas característicos de EICRa que aparecen dentro de los 100 días posteriores al trasplante en ausencia de características diagnósticas y distintivas de la EICRc 

    b) EICRa persistente, recurrente y de inicio tardío: signos y/o síntomas característicos de EICRa que aparecen a más de 100 días después del TPH. Las características diagnósticas y distintivas de la EICRc están ausentes. 

    c) EICRc clásica: están presentes las características diagnósticas y distintivas de la EICRc independientemente del tiempo postrasplante. El paciente no presenta datos de EICRa. 

    d) Síndrome de solapamiento: coexisten características de EICRc y EICRa, independientemente del tiempo postrasplante.

    Fisiopatología e incidencia
     

    La EICRa, fisiopatológicamente tiene componentes inflamatorios y puede dividirse en 3 fases como se describe en la Figura 2. 
    Por otro lado, la fisiopatología de la EICRc muestra más rasgos autoinmunes y fibróticos y se puede dividir en 5 fases (Figura 3).

     

     

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    1. Zeiser R. Biology-driven developments in the therapy of acute graft-versus-host disease. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2018;2018:236–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/30504316 

    2. Prólogo. Página 13. Guías del GETH 

    3. Cutler C, Antin JH. Manifestations and Treatment of Acute Graft- versus- Host Disease. In: Stephen J. Forman MD, Robert S. Negrin MD, Joseph H. Antin MD FRAM, editors. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 5th ed. Wiley-Blackwell; 2015. 

    4. Hamilton BK. Current approaches to prevent and treat GVHD af¬ter allogeneic stem cell transplantation. Hematol Am Soc Hema¬tol Educ Progr. 2018;2018:228–35. Available from: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30504315 

    5. Zeiser R, Blazar BR. Pathophysiology of Chronic Graft-ver¬sus-Host Disease and Therapeutic Targets. N Engl J Med. 2017;377:2565–79. 

    6. Reports CIBMTR. http://www.cibmtr.org. Acceso: Abril 2019. 

    7. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graftversus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389–401 

    8. Schoemans HM, Lee SJ, Ferrara JL, et al. EBMT−NIH−CIBMTR Task Force position statement on standardized terminology & guidance for graftversus-host disease assessment. Bone Marrow Transplant. 2018;53(11):1401–15 

    9. Definición EICRa. Página 18. Guías del GETH 

    10. Resumen de las recomendaciones. Pág 37 Guías del GETH. 

    11. Resumen de las recomendaciones. Pág 100. Guías del GETH. 

    12. Carreras E. Manual de Trasplante Hematopoyético. 5a ed. Antares E, editor. 2016. 

    13. Página 135. Guías del GETH.

    Diagnostico en EICRa

    El diagnóstico de la EICR es complejo por las manifestaciones pleiotrópicas en varios órganos, la comprensión limitada de su fisiopatología y la falta de biomarcadores para el diagnóstico y la valoración de la actividad de la enfermedad7. 
     

    • El manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes con sospecha de EICRa debe realizarlo un equipo médico con experiencia en trasplante alogénico (evidencia IC). 

    • El diagnóstico de EICRa se basa en criterios clínicos y no en el tiempo trascurrido tras el trasplante (IB).

    • El diagnóstico se fundamenta en las manifestaciones clásicas en los órganos diana (piel, tracto gastrointestinal e hígado). 

    • Se recomienda diagnóstico histopatológico mediante biopsia del órgano afecto, aunque no es obligatorio y su realización no debe retrasar el inicio del tratamiento (IA). 

    • En el momento del diagnóstico, se debe documentar el grado de afectación de órganos individuales y el grado general de EICRa, teniendo en cuenta la afectación de todos los órganos, ya que esto tiene importancia pronóstica (IA). 

    • Para la gradación, se recomiendan los criterios modificados de Glucksberg si bien puede ser de interés usar también sistemas más recientes como el MAGIC (IA)10.



     

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    Diagnostico en EICRc

    En 2005, desde National Institutes of Health (NIH) se consensuaron los criterios para el diagnóstico clínico y determinación de la gravedad de la EICR. La revisión realizada en el 2014 facilitó su diagnóstico y clasificación, siendo las características clínicas las determinantes de la clasificación de la EICR como aguda o crónica7. 

    Según estos criterios, el diagnóstico de la EICR se realiza a través de la evaluación de 8 órganos (piel, boca, ojos, tracto gastrointestinal (GI), hígado, pulmones, zona genital, fascia y articulaciones) puntuados individualmente en función de su afectación, con el fin de definir el tipo y el grado de gravedad de la EICR. Según el momento de aparición y los signos pre¬sentes se diferencia entre EICR aguda (EICRa) y EICR crónica (EICRc)7. 

    En el caso de la EICR crónica, para su adecuado diagnóstico y diferenciación respecto a la EICRa, se recomienda seguir los criterios del grupo de expertos del NIH. Según este grupo, las manifestaciones clínicas son muy variadas y se clasifican en diagnósticas, distintivas, indeterminadas o inespecíficas y comunes a EICRa. Se recomienda interrogar activamente sobre síntomas y signos genitourinarios de EICRc ya que pueden pasar desapercibidos. 

    Por la complejidad de esta complicación, se recomienda su diagnóstico, tratamiento y seguimiento por parte de un equipo de especialistas multidisciplinar, siguiendo en lo posible procedimientos normalizados de trabajo11



     

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    Referencias

    1. Zeiser R. Biology-driven developments in the therapy of acute graft-versus-host disease. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2018;2018:236–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/30504316 

    2. Prólogo. Página 13. Guías del GETH 

    3. Cutler C, Antin JH. Manifestations and Treatment of Acute Graft- versus- Host Disease. In: Stephen J. Forman MD, Robert S. Negrin MD, Joseph H. Antin MD FRAM, editors. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 5th ed. Wiley-Blackwell; 2015.

    4. Hamilton BK. Current approaches to prevent and treat GVHD af¬ter allogeneic stem cell transplantation. Hematol Am Soc Hema¬tol Educ Progr. 2018;2018:228–35. Available from: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30504315 

    5. Zeiser R, Blazar BR. Pathophysiology of Chronic Graft-ver¬sus-Host Disease and Therapeutic Targets. N Engl J Med. 2017;377:2565–79. 

    6. Reports CIBMTR. http://www.cibmtr.org. Acceso: Abril 2019. 

    7. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graftversus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389–401 

    8. Schoemans HM, Lee SJ, Ferrara JL, et al. EBMT−NIH−CIBMTR Task Force position statement on standardized terminology & guidance for graftversus-host disease assessment. Bone Marrow Transplant. 2018;53(11):1401–15 

    9. Definición EICRa. Página 18. Guías del GETH 

    10. Resumen de las recomendaciones. Pág 37 Guías del GETH. 

    11. Resumen de las recomendaciones. Pág 100. Guías del GETH. 

    12. Carreras E. Manual de Trasplante Hematopoyético. 5a ed. Antares E, editor. 2016. 

    13. Página 135. Guías del GETH.

    Tratamiento en EICRa

    Abordaje terapéutico en 1ª línea (Figura 4): son principalmente los corticoesteroides. Sin embargo, la tasa de res¬puesta es únicamente del 40 al 60%. En pacientes con EICRa grado I, adicionalmente, se recomienda optimizar los niveles de inmunosupresores como esteroides tópicos, ciclosporina (CsA) o tacrolimus (Tac), antihistamínicos e hidratantes. En pacientes más graves se recomiendan esteroides de alta potencia como metilpredni¬solona12. 

    Abordaje terapéutico en 2ª línea: las opciones son diversas y deben seleccionarse en el momento adecuado para aportar el mayor beneficio al paciente, por eso, la identificación precoz del paciente corticoresistente es relevante ej.: fotoféresis extracor-pórea (FEC), ATG de conejo, anti-factor de necrosis tumoral (TNF), ruxolitinib, sirolimus, anti-interleucina (IL)-2 entre otros o tratamientos experimentales en el marco de un ensayo clíni¬co). Es necesario individualizar el abordaje terapéutico según las características del paciente, del trasplante y las circunstancias de cada centro, adaptando el tratamiento a la gravedad de la EICRa, los órganos afectados y el perfil de toxicidad del tratamiento de rescate12.

     

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    Tratamiento en EICRc

    Abordaje terapéutico en 1ª línea: El abordaje terapéutico de la EICRc estipula que las formas moderadas y graves requieren tratamiento sistémi¬co mientras que, el abordaje de las formas leves, es tópico/local. En ambos casos, la 1ª línea terapéutica también son los corticoesteroides solos o en combinación con CsA o inhibidores de calcineurina (ICN)4.

     

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    Abordaje terapéutico en 2ª línea: En la elección de la terapia de rescate se ha de tener siempre en cuenta la aprobación o no del fármaco con esta indicación, la facilidad de acceso al tratamiento por el centro, las características clínicas de la EICRc, los tratamientos previamente recibidos y las comorbilidades del paciente13.

     

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    Referencias

    1. Zeiser R. Biology-driven developments in the therapy of acute graft-versus-host disease. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2018;2018:236–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/30504316 

    2. Prólogo. Página 13. Guías del GETH 

    3. Cutler C, Antin JH. Manifestations and Treatment of Acute Graft- versus- Host Disease. In: Stephen J. Forman MD, Robert S. Negrin MD, Joseph H. Antin MD FRAM, editors. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 5th ed. Wiley-Blackwell; 2015. 

    4. Hamilton BK. Current approaches to prevent and treat GVHD af¬ter allogeneic stem cell transplantation. Hematol Am Soc Hema¬tol Educ Progr. 2018;2018:228–35. Available from: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30504315 

    5. Zeiser R, Blazar BR. Pathophysiology of Chronic Graft-ver¬sus-Host Disease and Therapeutic Targets. N Engl J Med. 2017;377:2565–79. 

    6. Reports CIBMTR. http://www.cibmtr.org. Acceso: Abril 2019. 

    7. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graftversus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389–401 

    8. Schoemans HM, Lee SJ, Ferrara JL, et al. EBMT−NIH−CIBMTR Task Force position statement on standardized terminology & guidance for graftversus-host disease assessment. Bone Marrow Transplant. 2018;53(11):1401–15 

    9. Definición EICRa. Página 18. Guías del GETH 

    10. Resumen de las recomendaciones. Pág 37 Guías del GETH. 

    11. Resumen de las recomendaciones. Pág 100. Guías del GETH. 

    12. Carreras E. Manual de Trasplante Hematopoyético. 5a ed. Antares E, editor. 2016. 

    13. Página 135. Guías del GETH.