クロザリル 国内臨床試験及び海外で認められた重大な副作用
無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症
通常、投与中止により回復しますが、致死的な転帰をたどることもあります。本剤の投与開始前より定期的な血液検査（白血球数、好中球数等）を行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（個室管理や血液内科医による早期対処等）を行う必要があります。
本剤の投与量と発現頻度に正の相関は示されていません。1),2)
好中球減少症又は無顆粒球症の約70～90%が本剤投与開始18週後までに発現しているとの報告があります。3),4),5),6),7)
参考資料 1) J.M.J. Alvir, J.A. Lieberman, A.Z. Safferman, J.L. Schwimmer, J.A. Schaaf: Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med, 329, 162-167, 1993. |
国内臨床試験で認められた無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現状況
国内臨床試験での無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現例数及び発現率を以下に示します。
国内臨床試験における無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現率
| 投与患者数a) | 発現例数 | 発現率 (%) | |
| 無顆粒球症 | 77 | 2 | 2.60 |
| 好中球減少症 | 77 | 6 | 7.79 |
| 白血球減少症 | 77 | 2 | 2.60 |
a)国内1301、1201、1202及び1203試験で本剤が投与された患者数
国内臨床試験で認められた無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の症例一覧
国内臨床試験で認められた無顆粒球症・好中球減少症・白血球減少症の発現症例一覧について下記に示します。
無顆粒球症・好中球減少症・白血球減少症発現例一覧（国内臨床試験）
| 性別 /年齢 | 副作用（Me dDRA PT） | 発現時治験薬投与量 (mg/日) | 発現時期(日目) | 持続期間(日間) | 重篤性 | 重症度 | 処置 |
| 女/36 | 好中球減少症 | 450 | 57 | 4 | No | 中等度 | 1 |
| 男/37 | 好中球減少症 | 300 | 63 | 4 | No | 重度 | 1 |
| 男/41 | 無顆粒球症 | 300 | 91 | 25 | Yes | 重度 | 1,2 |
| 女/43 | 好中球減少症 | 200 | 29 | 4 | No | 重度 | 1 |
| 女/31 | 好中球減少症 | 225 | 105 | 15 | No | 重度 | 1 |
| 女/37 | 好中球減少症 | 200 | 71 | 3 | No | 重度 | 1 |
| 男/46 | 無顆粒球症 | 400 | 57 | 10 | Yes | 重度 | 1,2 |
| 女/51 | 白血球減少症 | 0a) | 113 | 2 | No | 重度 | 1 |
| 女/28 | 白血球減少症 | 450 | 1467 | 29 | No | 重度 | 1 |
| 女/29 | 好中球減少症 | 300 | 706 | 22 | No | 重度 | 1 |
処置：1=有害事象のために治験薬の投与中止、2=薬物治療あり
a) 休薬時に発現しており、休薬前の投与量は100mg/日
海外における発現頻度（有害事象）
海外における発現頻度（有害事象）
アメリカ、イギリス、カナダ、オーストラリアにおいて、無顆粒球症は1,600例に認められ、発現率は0.46%でした。好中球減少症は4,261例に認められ、発現率は1.23%、白血球減少症（白血球数減少を含む）は2,490例に認められ、発現率は0.72%でした。（ノバルティス社が収集・分析した1990年1月5日～2008年10月31日までの安全性データに基づく）
海外における無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現頻度
| 投与患者数a) | 発現件数b) | 発現率 (%) | |
| 無顆粒球症 |
|
|
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| アメリカ | 249,378 | 829 | 0.33 |
| イギリス | 50,866 | 358 | 0.70 |
| カナダ | 28,079 | 311 | 1.11 |
| オーストラリア | 18,032 | 102 | 0.57 |
| 合計 | 346,355 | 1,600 | 0.46 |
| 好中球減少症 |
|
|
|
| アメリカ | 249,378 | 1,652 | 0.66 |
| イギリス | 50,866 | 1,214 | 2.39 |
| カナダ | 28,079 | 798 | 2.84 |
| オーストラリア | 18,032 | 597 | 3.31 |
| 合計 | 346,355 | 4,261 | 1.23 |
| 白血球減少症c) |
|
|
|
| アメリカ | 249,378 | 1,791 | 0.72 |
| イギリス | 50,866 | 315 | 0.62 |
| カナダ | 28,079 | 153 | 0.54 |
| オーストラリア | 18,032 | 231 | 1.28 |
| 合計 | 346,355 | 2,490 | 0.72 |
a) 1990年1月5日～2008年10月31日までに少なくとも1回クロザリルが投与された患者数
b) クロザリルとの関連性の有無にかかわらず発現した症例数
c) 集計には「白血球数減少」を含む
海外での無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現例（有害事象）における本剤との関連性及び重篤度
海外での無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現例における本剤との関連性内訳
| 発現例数 | 関連あり n (%)a) | 関連なし n (%)a) | 不明 n (%)a) | |
| 無顆粒球症 | 1,600 | 570 | 48 | 982 |
| 好中球減少症 | 4,261 | 1,205 | 471 | 2,585 |
| 白血球減少症b) | 2,490 | 405 | 130 | 1,955 |
a) 各事象の合計に対する割合を示す
b) 集計には「白血球数減少」を含む
海外での無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現例における重篤度内訳
| 発現例数 | 重篤 n (%)a) | 非重篤 n (%)a) | |
| 無顆粒球症 | 1,600 | 1,547 | 53 |
| 好中球減少症 | 4,261 | 1,844 | 2,417 |
| 白血球減少症b) | 2,490 | 932 | 1,558 |
海外での無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現例（有害事象）における転帰
海外での無顆粒球症、好中球減少症、白血球減少症の発現例における転帰
| 発現例数 | 回復 n (%)a) | 増悪 n (%)a) | 軽快 n (%)a) | 不変 n (%)a) | 障害を伴う回復 n (%)a) | 未報告 n (%)a) | 不明 n (%)a) | 死亡 n (%)a) | |
| 無顆粒球症 | 1,600 | 785 | 30 | 169 | 87 | 2 | 95 | 372 | 60 （3.8） |
| 好中球減少症 | 4,261 | 1,974 | 43 | 413 | 214 | 7 （0.1） | 199 （4.7） | 1,386 （32.5） | 25 （0.6） |
| 白血球減少症b) | 2,490 | 945 （38.0） | 45 （1.8） | 298 （12.0） | 198 （8.0） | 2 （<0.1） | 100 （4.0） | 848 （34.1） | 54 （2.2） |
a) 各事象の合計に対する割合を示す b) 集計には「白血球数減少」を含む
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