ベオビュ　試験方法[HARRIER]

ベオビュ　加齢黄斑変性（AMD）

海外第Ⅲ相試験（HARRIER：C002試験）^{4、5、7、8）}（海外データ）
試験方法と患者背景および治療対象眼の主なベースライン特性

4）社内資料：有効性に関する概括評価［20200027］承認時評価資料
5）社内資料：全有効性試験結果の比較検討［20200028］承認時評価資料
7）Dugel PU, et al. Ophthalmology 2020；127（1）：72-84［20190561］
COI：本研究は、ノバルティスの資金により行われた。本論文の著者のうち2名はノバルティスの社員、1名はノバルティスのサイエンスアドバイザリーボードのメンバー、2名はノバルティスの顧問である。著者にはノバルティスよりコンサルタント料/助成金/謝礼金/研究費を受領している者が含まれる。
8）社内資料：海外第Ⅲ相試験（C002試験）［20200012］承認時評価資料

試験方法

目的

48週の最高矯正視力のベースラインからの変化量に関して、ベオビュ6mgのアフリベルセプト2mgに対する非劣性を検証する。

試験対象

50歳以上で治療対象眼※1が未治療の活動性脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）を伴う滲出型加齢黄斑変性患者739例

試験デザイン

多施設共同二重遮蔽無作為化並行群間比較試験

投与方法

患者をベオビュ6mg群またはアフリベルセプト2mg群のいずれかに1：1の比で無作為化し、各薬剤を4週ごとに3回導入投与した後、維持投与としてベオビュ6mg群は12週ごと、アフリベルセプト2mg群は8週ごとに硝子体内投与した（16週まではベオビュ6mg群とアフリベルセプト2mg群で投与時期が同一）。ベオビュ6mg群の投与は、規定来院日に遮蔽医師による疾患活動性評価を行い、疾患活動性が認められた場合は試験終了時まで8週間隔とした。

※2 疾患活動性の評価基準

評価時点	評価基準
16週	最高矯正視力の低下（ベースラインと比較して5文字以上の低下）が認められる。 12週と比較して最高矯正視力の低下（3文字以上の低下）及び75μm以上の中心窩網膜厚の増加が認められる。滲出型加齢黄斑変性の活動に起因した最高矯正視力の低下（12週と比較して5文字以上の低下）が認められる。 12週と比較して網膜内嚢胞/IRFの発現または悪化が認められる。
20、28、32、40、44週^※3	滲出型加齢黄斑変性の活動に起因した最高矯正視力の低下（12週^a）と比較して5文字以上の低下）が認められる。
52、56、64、68、 76、80、88、92週^※3	滲出型加齢黄斑変性の活動に起因した最高矯正視力の低下（48週^b）と比較して5文字以上の低下）が認められる。

※3 疾患活動性評価の最終的な判断は遮蔽医師にあり、これらガイダンスと臨床的な判断をもとに遮蔽医師の裁量により決定された
a）患者が12週に来院しなかった場合、44週を含む来院日まで8週の値を疾患活動性評価の基準値として適用
b）患者が48週に来院しなかった場合、44週の値を2年目の疾患活動性評価の基準値として適用

主要評価項目

最高矯正視力スコア^※4のベースラインからの変化量（48週）

最も重要な副次評価項目

最高矯正視力スコア^※4のベースラインからの平均変化量（36～48週）

その他の重要な副次評価項目（ベオビュ群のみ）

試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合（48週）
導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合（48週）

その他の副次評価項目

最高矯正視力スコア^※4のベースラインからの変化量（96週、各評価時点）
ベースラインからの最高矯正視力スコア^※4の増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合（48週及び96週）
ベースラインからの最高矯正視力スコア^※4の減少が15文字以上の患者の割合（48週及び96週）
試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合（96週）
導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合（96週）
16週で疾患活動性を示した患者の割合（16週）
中心窩網膜厚のベースラインからの変化量（各評価時点）
中心窩網膜厚のベースラインからの平均変化量（36～48週）
CNV病変サイズのベースラインからの変化量（12週、48週及び96週）
CNV病変を有する患者の割合（12週、48週及び96週）
IRFまたはSRFが認められた患者の割合（16週、48週及び96週）
網膜色素上皮下の滲出液〔sub-retinal pigment epithelium（sub-RPE）ﬂuid〕が認められた患者の割合（16週、48週及び96週）など

※4 ETDRS文字スコア（ETDRS視力検査表を用いて測定開始距離4mで評価）

安全性評価項目

有害事象（治療対象眼及び眼以外）など

解析計画

主要評価項目・最も重要な副次評価項目
解析対象集団： FAS（無作為化された患者のうち、治験薬が1回以上投与された患者）解析方法：ベースラインの最高矯正視力区分（≦55文字、56～70文字、≧71文字）、年齢区分（＜75歳、≧75歳）、群を固定効果とした分散分析（ANOVA）を行い、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）の両側95％信頼区間の下限が非劣性マージンの－4文字より大きい場合に、アフリベルセプト2mg群に対するベオビュ6mg群の非劣性が検証されることとした（有意水準は片側0.025）。欠測値はLOCF（last observation carried forward）法を用いて補完した。ベースライン後の測定値がない患者ではベースライン値を、治験薬投与中止後も試験を継続した患者では治験薬以外のVEGF阻害剤を使用した時点で治療対象眼での有効性評価打切りとして、打切り直前のデータを用いた。多重性の調整：階層的手法を適用し、主要評価項目、最も重要な副次評価項目の順に、先行する評価項目について非劣性が検証された場合に次の評価項目の非劣性を検定できることとした。

主要評価項目・最も重要な副次評価項目

解析方法：

ベースラインの最高矯正視力区分（≦55文字、56～70文字、≧71文字）、年齢区分（＜75歳、≧75歳）、群を固定効果とした分散分析（ANOVA）を行い、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）の両側95％信頼区間の下限が非劣性マージンの－4文字より大きい場合に、アフリベルセプト2mg群に対するベオビュ6mg群の非劣性が検証されることとした（有意水準は片側0.025）。欠測値はLOCF（last observation carried forward）法を用いて補完した。ベースライン後の測定値がない患者ではベースライン値を、治験薬投与中止後も試験を継続した患者では治験薬以外のVEGF阻害剤を使用した時点で治療対象眼での有効性評価打切りとして、打切り直前のデータを用いた。

その他の重要な副次評価項目
解析対象集団： FAS及びFASのうち導入期直後から12週間隔投与を維持したベオビュ群の患者解析方法： 48週に12週間隔で投与継続可能な患者の割合を、疾患活動性の評価基準に該当し8週間隔投与に移行するまでの期間を指標として、Kaplan-Meier法で推定した。Confounding effectを考慮して、以下のイベントに該当した患者は、該当した時点で8週間隔投与に切り替えたものとして解析した。・治療または試験の早期中止　・来院しなかった評価日　・併用禁止薬の使用　・疾患活動性評価と実際の投与の不一致（8週間隔投与不要の患者に8週間隔投与実施などの逸脱）　・治験薬の誤投与（ベオビュ群の患者にアフリベルセプト投与）

その他の重要な副次評価項目

解析方法：

48週に12週間隔で投与継続可能な患者の割合を、疾患活動性の評価基準に該当し8週間隔投与に移行するまでの期間を指標として、Kaplan-Meier法で推定した。Confounding effectを考慮して、以下のイベントに該当した患者は、該当した時点で8週間隔投与に切り替えたものとして解析した。
・治療または試験の早期中止　・来院しなかった評価日　・併用禁止薬の使用　・疾患活動性評価と実際の投与の不一致（8週間隔投与不要の患者に8週間隔投与実施などの逸脱）　・治験薬の誤投与（ベオビュ群の患者にアフリベルセプト投与）

その他の副次評価項目
解析対象集団： FAS 解析方法：各評価時点の最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量及び各評価時点の中心窩網膜厚のベースラインからの変化量については、主要評価項目と同様に解析した。試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合（96週）、及び導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合（96週）は、その他の重要な副次評価項目と同様に推定した。その他の患者の割合については、ベースライン、年齢区分（＜75歳、≧75歳）、群を固定効果としたロジスティック回帰を用いて解析した（疾患活動性発現患者の割合はベースラインなし）。

その他の副次評価項目

解析方法：

各評価時点の最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量及び各評価時点の中心窩網膜厚のベースラインからの変化量については、主要評価項目と同様に解析した。試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合（96週）、及び導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合（96週）は、その他の重要な副次評価項目と同様に推定した。その他の患者の割合については、ベースライン、年齢区分（＜75歳、≧75歳）、群を固定効果としたロジスティック回帰を用いて解析した（疾患活動性発現患者の割合はベースラインなし）。