悪性黒色腫（メラノーマ） Phase IIIb COMBI-APlus試験
COMBI-APlus試験 試験概要
試験方法
■データカットオフ：2020年10月5日
Atkinson, V. et al：. Eur. J. Cancer 2022; 163: 79-87【利益相反】本研究はノバルティスファーマの支援で実施した。ノバルティスファーマ社員が著者に3名含まれている。ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成、交通費/宿泊費、その他経費を受領している著者がを受領している著者が10名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
Atkinson, V. et al：. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2016; 12（suppl 7）: 5-12【利益相反】ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が7名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
試験概要1）
目的
Guidelines from Australian melanoma medical oncologistsによる発熱の際の治療アルゴリズム2）を用いれば、過去の対照（COMBI-AD試験）と比較して、Grade3/4の発熱、発熱による入院、又は発熱による治療中止の発生率を低下させることができるかどうかを評価する。
対象
ハイリスク［AJCC第8版で病期ⅢA（リンパ節転移>1mm）、ⅢB、ⅢC、又はⅢD］の皮膚悪性黒色腫が組織学的に確認されており、悪性黒色腫が完全に切除されていて、BRAF V600E/K変異陽性であることが判明している18歳以上の患者
主要評価項目
治療が行われた全被験者における12ヵ月後までの、Grade3/4 の発熱、発熱による入院、発熱による治療中止の複合発生率（発熱イベント発生率）
副次評価項目
無再発生存期間（RFS）、安全性
解析計画
主要評価項目：
最後の患者の初回来院から12ヵ月後に主要統計解析を実施し、最大の解析対象集団（治験薬の投与を1回以上受けたすべての患者）を用いて、12ヵ月後までに観察された発熱イベント発生率を記述統計量（発熱イベントの数及び割合）を用いて、Clopper-Pearson法を用いた両側95%信頼区間（CI）とともに算出した。COMBI-AD試験では、治療群の被験者435例中87例（20%）にGrade3/4の発熱、発熱による入院、又は発熱による治療中止のいずれかが発生した。この発生率20%をヒストリカルコントロールの発生率として使用し、両側95%CIの上限が20%未満であれば、有害事象対処法を用いたときの発熱イベント発生率の改善が確認されたと結論する。
副次評価項目（有効性評価項目）：
12ヵ月時点における無再発生存割合は最大の解析対象集団（FAS）を対象に解析し、Kaplan-Meier法により推定した。
副次評価項目（安全性評価項目）：
治験薬の初回投与日から治験薬の最終投与30日後までの期間を有害事象の解析に含めた。
RFS, Relapse Free Survival
1） Atkinson, V. et al：. Eur. J. Cancer 2022; 163: 79-87【利益相反】本研究はノバルティスファーマの支援で実施した。ノバルティスファーマ社員が著者に3名含まれている。ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成、交通費/宿泊費、その他経費を受領している著者がを受領している著者が10名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
2） Atkinson, V. et al：. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2016; 12（suppl 7）: 5-12【 利益相反】ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が7名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
発熱イベント発生率＜主要評価項目＞
- COMBI-APlusの発熱イベント発生率は8.0％［95％CI*: 5.9-10.6］であった。
- 発熱イベント発生率の95%CIの上限が20%未満であったため、COMBI-APlusの発熱アルゴリズムは有用であると結論づけた。
*Clopper-Pearson法を用いて算出
**ヒストリカルコントロールデータとして用いた
Atkinson, V. et al：. Eur. J. Cancer 2022; 163: 79-87【利益相反】本研究はノバルティスファーマの支援で実施した。ノバルティスファーマ社員が著者に3名含まれている。ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成、交通費/宿泊費、その他経費を受領している著者がを受領している著者が10名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。
安全性＜副次評価項目＞
- 有害事象は552例中541例（98％）に認められた。主な有害事象としては、発熱374例（68％）、頭痛175例（32％）、血中CPK増加154例（28％）等であった。
- Grade3以上の有害事象は、226例に認められた。主なものとして、リパーゼ増加39例、血中CPK増加32例、発熱21例等が認められた。
- ダブラフェニブ・トラメチニブの両剤が投与中止に至った有害事象は81例、ダブラフェニブが投与中止に至った有害事象は85例、トラメチニブが投与中止に至った有害事象は89例に認められた。これ以上の情報は文献中に記載されていなかった。
- 治療中の死亡は2例に認められ、1例は疾患進行のため、1例は敗血症のために死亡したが治療関連によるものではないと判断された。
データカットオフ：2020年10月5日
Atkinson, V. et al：. Eur. J. Cancer 2022; 163: 79-87【利益相反】本研究はノバルティスファーマの支援で実施した。ノバルティスファーマ社員が著者に3名含まれている。ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成、交通費/宿泊費、その他経費を受領している著者がを受領している著者が10名含まれている。ノバルティスよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。