悪性黒色腫（メラノーマ） Phase III COMBI-d試験
COMBI-d試験 試験概要
試験方法
目的 ： BRAF V600E/K変異陽性の進行性又は転移性の悪性黒色腫患者を対象にダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法の有効性［無増悪生存期間（PFS）を指標としたダブラフェニブ単剤療法（ダブラフェニブとプラセボの併用）に対する優越性］と安全性及び忍容性を検討する。
対象 ： BRAF V600E/K変異を有する進行性（切除不能IIIc期）又は転移性（IV期）の悪性黒色腫患者（眼および粘膜悪性黒色腫の患者を除く）
主要評価項目 ： 無増悪生存期間（PFS）
副次評価項目 ： 全生存期間（OS）、奏効率、奏効期間、有害事象及び臨床評価［理学的検査、バイタルサイン、臨床検査値、12誘導心電図、左室駆出率（LVEF）］、薬物動態
解析計画 ： 検定方法として、log-rank検定、χ2検定を採用した。両側有意水準として0.05を採用した。
事前の解析計画に、層別因子や転移部位数を適切なデータセットに加えて解析する予定で、少なくとも5年のフォローアップを行うことを規定している。
Long, G. V. et al.: N. Engl. J. Med. 2014;371（20）: 1877-1888
＜承認時評価資料＞〔20160383〕
【利益相反：ノバルティス ファーマより謝礼金やアドバイザリー料、
研究助成を受領している著者が19名含まれている。】
Long, G. V. et al.: Lancet. 2015;386（9992）: 444-451＜承認時評価資料＞〔20160384〕
【利益相反：ノバルティス ファーマ社員が著者に5名含まれている。
ノバルティス ファーマより謝礼金やアドバイザリー料、
研究助成を受領している著者が11名a含まれている。】
Schadendorf, D. et al.: Eur. J. Cancer. 2015;51（7）: 833-840
＜承認時評価資料＞〔20160411〕
【利益相反：ノバルティス ファーマより謝礼金やアドバイザリー料、
研究助成を受領している著者が8名含まれている。】
社内資料：海外第Ⅲ相臨床試験（MEK115306試験、COMBI-d）（ 2016年3月28日承認、
CTD2.7.6 MEK115306試験（COMBI-d試験））＜承認時評価資料＞〔20160217〕
無増悪生存期間（PFS）〈主要評価項目〉
データカットオフ：2018年12月10日
Robert C, et al.: N Engl J Med. 2019: 381（7）: 626-636.
【利益相反：ノバルティスまたはノバルティス ファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が21名含まれている。】〔20160217〕
安全性〈副次評価項目〉
- 副作用はダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群の179/209例（86％）、ダブラフェニブ単剤療法群の186/211例（88％）に認められた。主なものは、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では発熱98例（47％）、悪寒57例（27%）、疲労52例（25%）等、ダブラフェニブ単剤療法群では過角化63例（30%）、疲労56例（27%）、脱毛症52例（25%）等であった。本試験において副作用による死亡例は認められなかった。
- 重篤な有害事象は、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群の73例（35％）、ダブラフェニブ単剤療法群の64例（30％）に認められた。主なものは、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では発熱31例、悪寒8例、駆出率減少6例、低血圧6例等、ダブラフェニブ単剤療法群では発熱14例、皮膚有棘細胞癌10例、基底細胞癌8例、扁平上皮癌8例等であった。
- 投与中止に至った有害事象は、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群の19例、ダブラフェニブ単剤療法群の11例に認められた。主なものは、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群では発熱5例、駆出率減少3例、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び錯乱状態各2例等、ダブラフェニブ単剤療法群では駆出率減少3例、発熱2例等であった。
- 死亡に至った有害事象は、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法群において脳出血2例、脳血管障害1例、肺炎1例であった。いずれの事象においても治験薬との関連性は否定された。
データカットオフ：2013年8月26日
社内資料：海外第Ⅲ相臨床試験（MEK115306試験、COMBI-d）（2016年3月28日承認、CTD2.7.6 MEK115306試験（COMBI-d試験））＜承認時評価資料＞［20160217］