タブレクタ　国際共同第Ⅱ相臨床試験（A2201/GEOMETRY-mono1試験）

タブレクタ　臨床成績

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等はこちらをご参照ください

タブレクタの【効能又は効果】、【用法及び用量】は以下の通りです。

【効能又は効果】:MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

【用法及び用量】:通常、成人にはカプマチニブとして1回400mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

国際共同第Ⅱ相臨床試験（A2201/GEOMETRY mono-1試験）^1,2）

1）社内資料：国際共同第Ⅱ相試験（A2201試験）［承認時評価資料］
2）Wolf, J., et al.： N Engl J Med. 383（10）, 944-957, 2020.
（本研究は、ノバルティスがスポンサーとなり実施した。本論文の著者のうち8名はノバルティスの社員である。
著者にノバルティスより助成金等を受領している者が含まれる）

GEOMETRY mono-1試験には、一部国内の承認内容と異なる対象患者の情報が含まれていますが、承認時評価資料のため掲載しました。今回紹介する内容は承認内の内容に限定しています。

試験概要

※：抗腫瘍効果判定はRECIST ver.1.1に従った。

BIRC：Blinded independent review committee, 盲検化された独立画像判定機関、

RECIST：固形がんの治療効果判定規準

以下、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者を対象としたコホート5b（一次治療）及びコホート4（二次又は三次治療）の解析結果のみを紹介します。

患者背景（FAS）

（1）患者背景（全体、FAS）

（2）患者背景（日本人、FAS）

有効性

（1）BIRC判定に基づく奏効率（ORR、主要評価項目）

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者〔コホート5b（一次治療）28例、コホート4（二次又は三次治療）69例〕におけるBIRC判定に基づくORR（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では67.9%（47.6-84.1）、コホート4（二次又は三次治療）では40.6%（28.9-53.1）でした。
これらの結果は、事前に規定した基準〔ORR及びその95%CIの下限値がコホート5b（一次治療）では55%以上及び35%超、コホート4（二次又は三次治療）では35%以上及び25%超を臨床的意義がある数値とした〕を満たしており、臨床的な意義があることが示されました。
事前に規定した日本人サブグループ〔コホート5b（一次治療）2例、コホート4（二次又は三次治療）11例〕解析においては、BIRC判定に基づくコホート4（二次又は三次治療）のORR（95%CI）は36.4%（10.9-69.2）、コホート5b（一次治療）の最良総合効果はPR及びSDが各1例でした。

BIRC判定に基づくORR（全体、FAS）

BIRC判定に基づくORR（サブグループ解析）（日本人、FAS）

被験者別のBIRC判定に基づく標的病変のベースラインからの最大変化

ベースライン時に測定可能病変が認められ、かつベースライン後に少なくとも1回の適切な腫瘍評価が行われた被験者のうち、コホート5b（一次治療）では96.3%、コホート4（二次又は三次治療）では90.0%の被験者で腫瘍の縮小が認められました（BIRC判定に基づく）。

被験者別のBIRC判定に基づく標的病変のベースラインからの最大変化：コホート5b（一次治療）、FAS

被験者別のBIRC判定に基づく標的病変のベースラインからの最大変化：コホート4（二次又は三次治療）、FAS

（2）BIRC判定に基づく奏効期間（DOR、主な副次評価項目）

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者のうち、BIRC判定に基づく最良総合効果が奏効であった被験者〔コホート5b（一次治療）19例、コホート4（二次又は三次治療）28例〕におけるKaplan-Meier法で推定したDOR中央値（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では11.14ヵ月（5.55-NE）、コホート4（二次又は三次治療）では9.72ヵ月（5.55-12.98）でした。
また、6ヵ月及び12ヵ月時点で奏効が持続していた被験者の割合（95%CI）は、コホート5bではそれぞれ73.0%（46.7-87.8）及び47.3%（22.6-68.6）、コホート4では64.3%（43.8-78.9）及び31.8%（14.8-50.3）でした。

Kaplan-Meier法で推定したBIRC判定に基づくDOR：コホート5b（一次治療）、FAS

Kaplan-Meier法で推定したBIRC判定に基づくDOR：コホート4（二次又は三次治療）、FAS

【データカットオフ日：2020年1月6日】
BIRC判定に基づく最良総合効果が奏効であった患者〔コホート5b（一次治療）19例、コホート4（二次又は三次治療）28例〕におけるKaplan-Meier法で推定したDOR中央値（95％CI）は、コホート5b（一次治療）では12.6ヵ月（5.6-NE）、コホート4（二次又は三次治療）では9.7ヵ月（5.6-13.0）でした。

（3）治験責任医師判定に基づく奏効率（ORR、その他の副次評価項目）

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者〔コホート5b（一次治療）28例、コホート4（二次又は三次治療）69例〕における治験責任医師判定に基づくORR（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では60.7%（40.6-78.5）、コホート4（二次又は三次治療）では42.0%（30.2-54.5）でした。

治験責任医師判定に基づくORR（FAS）

（4）治験責任医師判定に基づく奏効期間（DOR、その他の副次評価項目）

【データカットオフ日：2019年4月15日】
MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者のうち、治験責任医師判定に基づく最良総合効果が奏効（CR又はPR）であった被験者〔コホート5b（一次治療）17例、コホート4（二次又は三次治療）29例〕におけるKaplan-Meier法で推定したDOR中央値（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では13.96ヵ月（4.27-NE）、コホート4（二次又は三次治療）では8.31ヵ月（4.34-12.06）でした。

【データカットオフ日：2020年1月6日】
治験責任医師判定に基づく最良総合効果が奏効（CR又はPR）であった被験者〔コホート5b（一次治療）17例、コホート4（二次又は三次治療）30例〕におけるKaplan-Meier法で推定したDOR中央値（95％CI）は、コホート5b（一次治療）では13.83ヵ月（4.27-25.33）、コホート4（二次又は三次治療）では8.31ヵ月（5.45-12.06）でした。

（5）BIRC及び治験責任医師判定に基づく奏効までの期間（TTR、その他の副次評価項目）

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者のうち、BIRC判定に基づく最良総合効果が奏効（CR又はPR）であった被験者〔コホート5b（一次治療）19例、コホート4（二次又は三次治療）28例〕において、記述的な方法でのTTR中央値（範囲）は、コホート5b（一次治療）では1.4ヵ月（1.3-6.9）、コホート4（二次又は三次治療）では1.4ヵ月（1.2-3.8）でした。Kaplan-Meier法で推定したTTR中央値（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では2.69ヵ月（1.38-6.90）、コホート4（二次又は三次治療）ではTTRの中央値には達しませんでした（95%CI：2.76-NE）。
治験責任医師判定に基づく最良総合効果が奏効であった被験者〔コホート5b（一次治療）17例、コホート4（二次又は三次治療）29例〕におけるKaplan-Meier法で推定したTTR中央値（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では2.69ヵ月（1.38-NE）、コホート4（二次又は三次治療）ではTTRの中央値には達しませんでした（95%CI：1.41-NE）。

データカットオフ日：2019年4月15日

（6）BIRC及び治験責任医師判定に基づく病勢コントロール率（DCR、その他の副次評価項目）

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者〔コホート5b（一次治療）28例、コホート4（二次又は三次治療）69例〕におけるBIRC判定に基づくDCR（CR、PR、SD又は非CR/非PDの割合）（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では96.4%（81.7-99.9）、コホート4（二次又は三次治療）では78.3%（66.7-87.3）、治験責任医師判定に基づくDCR（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では96.4%（81.7-99.9）、コホート4（二次又は三次治療）では76.8%（65.1-86.1）でした。

データカットオフ日：2019年4月15日

（7）無増悪生存期間（PFS、その他の副次評価項目）

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者〔コホート5b（一次治療）28例、コホート4（二次又は三次治療）69例〕におけるBIRC判定に基づくKaplan-Meier法で推定したPFS中央値（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では12.42ヵ月（8.21-NE）、コホート4（二次又は三次治療）では5.42ヵ月（4.17-6.97）でした。
また、6ヵ月及び12ヵ月時点の無増悪生存率（95%CI）は、コホート5bではそれぞれ70.4%（49.4-83.9）及び49.7%（29.3-67.1）、コホート4では41.7%（29.7-53.3）及び25.8%（15.9-36.9）でした。
治験責任医師の判定に基づくKaplan-Meier法で推定したPFS中央値（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では11.99ヵ月（5.52-16.92）、コホート4（二次又は三次治療）では4.80ヵ月（4.11-7.75）でした。

Kaplan-Meier法で推定したBIRC判定に基づくPFS：コホート5b（一次治療）、FAS

Kaplan-Meier法で推定したBIRC判定に基づくPFS：コホート4（二次又は三次治療）、FAS

（8）全生存期間（OS、その他の副次評価項目）

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者〔コホート5b（一次治療）28例、コホート4（二次又は三次治療）69例〕におけるKaplan-Meier法で推定したOS中央値（95%CI）は、コホート5b（一次治療）では15.24ヵ月（12.22-NE）、コホート4（二次又は三次治療）では13.57ヵ月（8.61-21.19）でした。また、6ヵ月及び12ヵ月時点の全生存率（95%CI）は、コホート5b（一次治療）ではそれぞれ89.3%（70.4-96.4）及び73.6% （52.2-86.5）、コホート4（二次又は三次治療）ではそれぞれ71.4%（ 58.8-80.7）及び52.6 %（39.9-63.9）でした。
なお、コホート5b（一次治療）では、データカットオフ時点で28例中13例の死亡が報告され、15例は打ち切りとされました。打ち切りの理由は全例が生存でした。コホート4（二次又は三次治療）では、データカットオフ時点で69例中44例の死亡が報告され、25例は打ち切りとされました。打ち切りの理由は20例が生存、5例が追跡不能でした。
OSについては現在も追跡中です。

Kaplan-Meier法で推定したOS：コホート5b（一次治療）、FAS

Kaplan-Meier法で推定したOS：コホート4（二次又は三次治療）、FAS

（9）頭蓋内病変の奏効率・病勢コントロール率（Post-hoc解析）

当局の照会事項の回答としてデータを使用したため、MET遺伝子変異陽性肺癌患者の背景から臨床的意義を判断し掲載しました。

MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性患者のうち、脳転移を有する患者13例における頭蓋内病変のORR及びDCR（いずれも神経放射線科医による独立画像評価判定に基づく）は、それぞれ54%（7/13例）及び92%（12/13例）であり、4例では脳転移病変が完全に消失しました。

データカットオフ日：2019年4月15日

安全性［その他の副次評価項目］

主な副作用

副作用は、安全性解析対象集団（SAF）97例中87例（89.7％）に認められ、主な副作用は、末梢性浮腫50例（51.5％）、悪心36例（37.1％）、血中クレアチニン増加25例（25.8％）、嘔吐18例（18.6％）、食欲減退15例（15.5％）、疲労12例（12.4％）、下痢11例（11.3％）、リパーゼ増加11例（11.3％）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加10例（10.3％）でした（データカットオフ日：2019年4月15日）。
また、アップデート解析時点（データカットオフ日：2020年1月6日）において、副作用は、コホート5b（一次治療）では、SAF28例中27例（96.4％）に認められ、主な副作用は、末梢性浮腫19例（67.9％）、悪心12例（42.9％）、血中クレアチニン増加7例（25.0％）、嘔吐、食欲減退各5例（17.9％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、リパーゼ増加各4例（14.3％）、下痢及び便秘各3例（10.7％）でした。コホート4（二次又は三次治療）では、SAF69例中60例（87.0％）に認められ、主な副作用は、末梢性浮腫31例（44.9％）、悪心26例（37.7％）、血中クレアチニン増加18例（26.1％）、嘔吐14例（20.3％）、疲労、食欲減退各10例（14.5％）、下痢9例（13.0％）及びリパーゼ増加7例（10.1％）でした。

注）添付文書の副作用集計は異なる用語定義を用いて集計しているため、一部数値が異なる箇所があります。

重篤な副作用

重篤な副作用は、コホート5b（一次治療）では、SAF 28例中4例（14.3%）に認められ、内訳は、肺臓炎、聴力低下、間質性肺疾患及びアミラーゼ増加各1例でした。これらの事象はいずれもGrade 3/4でした。
コホート4（二次又は三次治療）では、SAF 69例中12例（17.4%）に認められ、内訳は、肺臓炎及び蜂巣炎各2例、食欲減退、聴力低下、間質性肺疾患、激越、便秘、肝機能異常、肺感染及び蕁麻疹各1例でした。このうち、Grade 3/4の事象は、肺臓炎2例、蜂巣炎、食欲減退、間質性肺疾患、便秘、肝機能異常、肺感染各1例でした。

投与中止に至った副作用

投与中止に至った副作用は、コホート5b（一次治療）では、SAF 28例中4例（14.3%）に認められ、内訳は、末梢性浮腫、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、血中ビリルビン増加、アミラーゼ増加及び間質性肺疾患各1例でした。このうち、Grade 3/4の事象は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アミラーゼ増加及び間質性肺疾患各1例でした。
コホート4（二次又は三次治療）では、SAF 69例中11例（15.9%）に認められ、内訳は、肺臓炎3例、聴力低下、末梢性浮腫、疲労、肝機能異常、肺感染、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、血中ビリルビン増加、間質性肺疾患及び蕁麻疹各1例でした。このうち、Grade 3/4の事象は、肺臓炎、末梢性浮腫、疲労、肝機能異常、肺感染及び間質性肺疾患各1例でした。