En el ensayo BYLieve, las características basales de los pacientes incluidos en la cohorte A fueron las siguientes:¹

Image

Tabla 1: Características basales de los pacientes incluidos en la cohorte A del estudio BYLieve. Se eliminaron las características de sexo, edad, raza, IMC, estado diabético, menopáusico, ECOG PS de la tabla original.

Los resultados de los pacientes de la cohorte A (iCDK4/6 + IA como tratamiento previo inmediato) en el ensayo BYLieve demuestran que se alcanzó el objetivo primario:1 
 

• Al primer corte de datos, la mediana de seguimiento fue de 11,7 meses (8,5-15,9).
• A los seis meses de seguimiento, el 50,4% de los pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad (IC 95%; 41,2-59,6).
• La mediana de la SLP fue 7,3 meses (IC 95%; 5,6-8,3) (Figura 2). 
• La mediana de la SG fue 17,3 meses (IC 95%; 17,2-20,7). 
• La TRG fue del 17,0% (IC 95%; 11-25).

Image

Figura 2: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) de la cohorte A del ensayo BYLieve (pacientes que recibieron iCDK4/6 + IA como tratamiento previo inmediato).

En el ensayo BYLieve también se llevó a cabo un análisis post hoc basado en la mediana de la duración del tratamiento previo con iCDK4/6. Este análisis mostró que ALP + FUL aportan beneficios clínicos independientemente de la duración del tratamiento previo con iCDK4/65 (≤6 meses y >6 meses): 

• Las características basales y las características de la enfermedad fueron comparables entre los pacientes de los 2 subgrupos, en general:

Image

Tabla 3: Características de la enfermedad según la duración previa de la terapia iCDK4/6 en la cohorte A (FAS, Set de análisis completo, por sus siglas en inglés).

• Ambos subgrupos se beneficiaron de ALP + FUL siendo la mediana de SLP de 12,0 meses vs. 6,2 meses en los subgrupos con una duración de la terapia previa con iCDK4/6 ≤6 meses y >6 meses, respectivamente (HR 0,51, IC 95%; 0,29-0,89) (Figura 3). 
• Según la opinión de los autores, estos resultados refuerzan el papel de ALP en el tratamiento de pacientes con la mutación PIK3CA demostrando una actividad clínica significativa incluso en pacientes con tratamientos previos distintos o con resistencia iCDK4/6 y además, un beneficio favorable de ALP en pacientes con una duración del tratamiento previo ≤6 meses.5,6,8

Image

Figura 3: Análisis Kaplan-Meier de la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 de la cohorte A (mFAS: Set de análisis completo-modificado, por sus siglas en inglés).

Para la cohorte A del estudio BYLieve se realizó un análisis exploratorio de la correlación entre los resultados de eficacia y biomarcadores (cantidad de ADN circulante (ADNct), carga mutacional del tumor (CMT), amplificaciones en cromosomas 8 y 11). Se identificaron alteraciones genéticas del ADNct en muestras de plasma de pacientes con una mutación PIK3CA confirmada centralmente en el tejido tumoral (mFAS). En este análisis se muestran los resultados de un subconjunto de pacientes del mFAS con muestras de ADNct basal:⁶ 
 

• La mediana de SLP en la población con datos de biomarcadores fue de 8,2 meses (IC 95%; 5,6-9,5), siendo similar a la de los pacientes con mutación identificada en tejido con 7,3 meses (IC 95% 5,6-8,5).
• En la cohorte A, la mediana de SLP fue de 5,6 meses (IC 95%; 4,0-8,3) en pacientes con una fracción alta de ADNct y de 16,9 meses (IC 95%; 8,4-19,6) en el grupo de pacientes con fracción baja de ADNct, siendo el HR de 0,47 (IC 95%; 0,29-0,76; 0,0017) (Figura 4).

Image

Figura 4: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte A por fracción de ADNct. 

• En la cohorte A, la mediana de SLP fue de 6,1 meses (IC 95%; 5,4-9,6) en el grupo de CMT baja vs. 3,9 meses (IC 95%; 0,5-8,3) en el grupo de CMT alta. P no disponible.
• Por otro lado, se observaron amplificaciones en el cromosoma 8 o en el 11 en el 5 % - 8 % de los pacientes de la cohorte A, respectivamente.
  • La mediana de SLP fue de 8,4 meses (IC 95%; 5,7-11,1) para los pacientes sin amplificación del cromosoma 8 u 11 vs. 4,2 meses (IC 95%; 1,7- 6,1) en aquellos con amplificación (HR 0,56, IC 95%; 0,31-1,0; P =0,047) Figura 5).

Image

Figura 5: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte A por amplificación de los cromosomas 8 y 11.

En la cohorte A, también se evaluó la existencia de alteraciones genéticas en los genes de resistencia a iCDK4/6 conocidos en muestras de ADNct según la duración del tratamiento previo con iCDK4/6 (≤6 meses vs. >6 meses):8 
 

• La fracción mediana de ADNct fue del 8% en el grupo de pacientes con una duración del tratamiento previo con iCDK4/6 ≤6 meses vs. 13% en el grupo de > de 6 meses.
• Los pacientes del grupo con duración de terapia previa con iCDK4/6 ≤6 meses presentaron menos alteraciones genéticas en comparación con los pacientes en el grupo con duración >6 meses (ESR1, TP53, genes de resistencia a iCDK4/6) (Figura 6).
• Específicamente, aquellos con una duración ≤6 meses tuvieron menos amplificaciones de los cromosomas 8/11, que están relacionadas con una recaída temprana, en comparación con el grupo >6 meses.

Image

Figura 6: Alteraciones en los genes de resistencia a iCDK4/6 conocidos según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 en la cohorte A.

Image

Tabla 4: Características basales, demográficas y de la enfermedad según los distintos subconjuntos de pacientes sin control, control a largo plazo (LP), control a muy largo plazo de la enfermedad (MLP). Se eliminaron las características de sexo, edad y raza de las tablas originales. 

aTambién se observaron metástasis en sistema nervioso central (n=2, sin control a LP; n=0, control a LP; n=0, control a MLP; n=2, total), piel (n=2, sin control a LP; n=2,control a LP; n=1, control a MLP; n=4, total), mama (n=4, sin control a LP; n=2, control a LP; n=1, control a MLP; n=6, total), y partes blandas (n=1, sin control a LP; n=0, control a LP; n=0, control a MLP; n=1, total). b0 pacientes en estadio 0 al inicio; 1 paciente sin control a LP y 1 paciente en la población total tenían un estadio faltante o desconocido al inicio. ADNct: ADN tumoral circulante; ECOG PS: Estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group, por sus siglas en inglés; LP: largo plazo; MLP: muy largo plazo; PIK3CA: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit Alpha; TE: terapia endocrina.

En el estudio BYLieve también se llevó a cabo un análisis post hoc que incluyó pacientes de la cohorte A con mutación de PIK3CA confirmada centralmente en muestras de tejido tumoral (mFAS) y se realizó un análisis multivariante utilizando un algoritmo machine learning para identificar factores pronósticos asociados con el control de la enfermedad a largo plazo.⁴ 

• Los objetivos de este análisis fueron: 
  • Caracterizar dos subconjuntos de pacientes de la Cohorte A tratados con ALP + FUL, según el control de la enfermedad:
    • A largo plazo (LP) (≥ 12 meses SLP). 
    • Muy largo plazo (MLP) (≥ 18 meses SLP).
• Las características basales, demográficas y de la enfermedad para los distintos subgrupos de los pacientes incluidos de la cohorte A fueron los siguientes:

- La complejidad tumoral fue menos predominante en los pacientes control de enfermedad a LP que en los pacientes con control de enfermedad no a LP. 
- ­ Se observó una mayor tasa de fracción baja de ADNct (<10%) y una menor incidencia de amplificación del cromosoma 8/11 al inicio del estudio en los pacientes de control de la enfermedad a LP en comparación con los pacientes de control de la enfermedad no a LP. 
- ­ El número de mutaciones en ESR1, un marcador de resistencia endocrina, fue similar en pacientes que experimentaron control a LP, MLP y control de la enfermedad no a LP.

Image

Tabla 5: Incidencia de fracción mediana de ADN circulante (ADNct) < 10%, amplificación de cromosomas 8/11 y mutaciones ESR1 según los distintos subconjuntos de pacientes sin control, control a largo plazo (LP) y control a muy largo plazo de la enfermedad (MLP). 

aLas muestras de ADNct se secuenciaron utilizando el panel genético Novartis PanCancer (NGDx) por NGS. bLos porcentajes se calcularon basándose en el número de pacientes en cada outcome dividido el número total de pacientes con ADNct informado. cMutación en el dominio de unión al ligando. ADNct: ADN tumoral circulante; Cr: cromosoma; ESR1: receptor de estrógenos 1; LP: largo plazo; MLP: muy largo plazo; NGS: secuenciación de nueva generación, por sus siglas en inglés.

En el ensayo BYLieve, las características basales de los pacientes incluidos en la cohorte B fueron las siguientes:²

Image

Tabla 4: Características basales de los pacientes incluidos en la cohorte B del estudio BYLieve. aECOG PS fue missing para 4 pacientes. bEl estado endocrino se definió según las definiciones de la ESMO (Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2018;29[8]:1634-1657). Resistencia endocrina primaria: Recaída <24 meses en TE (adyuvante) o progresión <6 meses en TE (metastásico); resistencia endocrina secundaria: recaída ≥24 meses en TE o recaída <12 meses después del final de TE (adyuvante), o progresión ≥6 meses en TE (metastásico); sensibilidad endocrina: recaída ≥12 meses después del final de TE (adyuvante) o progresión ≥12 meses después del final de TE (metastásico). ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica. Se eliminaron las características de sexo, edad y raza de la tabla original.

Los resultados de la cohorte B (iCDK4/6 + FUL como tratamiento previo inmediato) también confirmaron el beneficio clínico de ALP + LET, y se resumen a continuación:⁹

• Al primer corte de datos, la mediana de seguimiento fue de 15,0 meses. El seguimiento sigue en curso. 
• A los 6 meses de seguimiento, el 46,1% (IC 95%; 36,8%-55,6%) de los pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad. 
• La mediana de SLP fue de 5,7 meses (IC 95%; 4,5-7,2 meses) (Figura 7). 
• La TRG fue del 15,7% (IC 95%; 9,5-23,6).

En la cohorte B del ensayo BYLieve también se llevó a cabo un análisis post hoc basado en la mediana de la duración del tratamiento previo con iCDK4/6. Este análisis mostró que ALP + LET aporta beneficios clínicos independientemente de la duración del tratamiento previo con iCDK4/6:⁴

• En general, las características basales y las características de la enfermedad fueron comparables entre los pacientes de ambos subgrupos:

Image

Tabla 5: Características de la enfermedad según la duración previa de la terapia iCDK4/6 en la cohorte B (FAS, Set de análisis completo, por sus siglas en inglés). 

• La mediana de la SLP fue de 5,9 meses vs. 5,6 meses en los subgrupos ≤6 meses y >6 meses de duración de la terapia previa con iCDK4/6, respectivamente (HR 0,72 (IC 95%; 0,45-1,18), sin evidencia de que la que la SLP se vea afectada por la duración previa del tratamiento con iCDK4/6 (Figura 8).

Image

Figura 8: Análisis Kaplan-Meier de la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 en la cohorte B (mFAS: Set de análisis completo-modificado, por sus siglas en inglés).

En la cohorte B del estudio BYLieve también se realizó un análisis exploratorio de la correlación entre los resultados de eficacia y biomarcadores (ADNct, CMT, amplificaciones en cromosomas 8 y 11). Se identificaron alteraciones genéticas del ADNct en muestras de plasma de pacientes con una mutación PIK3CA confirmada centralmente en el tejido tumoral (mFAS). En este análisis se muestran los resultados de un subconjunto de pacientes del mFAS con muestras de ADNct basal:⁵ 

• La mediana de SLP en la población con datos de biomarcadores fue de 5,7 meses (IC 95%; 3,8-7,3), siendo similar a la de los pacientes con mutación identificada en tejido con 5,7 meses (IC 95% 4,5-7,2). 
• En el análisis de la cohorte B, la mediana de SLP fue de 5,4 meses (IC 95%; 3,7-7,2) en pacientes con una fracción alta de ADNct y de 7,3 meses (IC 95%; 5,8-11,0) en el grupo de pacientes con fracción baja de ADNct, siendo el HR de 0,65 (IC 95%; 0,38-1,1; P=0,099) (Figura 9).

Image

Figura 9: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte B según la fracción de ADN circulante (ADNct).

• En la cohorte B, la mediana de SLP fue de 5,6 meses (IC 95%; 3,7-7,5) en el grupo de CMT baja vs. 4,6 meses (IC 95%; 1,7-5,7) en el grupo de CMT alta. 
• Por otro lado, se observaron amplificaciones en el cromosoma 8 o en el 11 en el 8 % - 11 % de los pacientes de la cohorte B.
  • La mediana de SLP fue de 6,0 meses (IC 95%; 5,2-7,5) para los pacientes sin amplificación del cromosoma 8 u 11 vs. 3,8 meses (IC 95%; 1,9-7,4) en aquellos con amplificación (HR 0,58, IC 95%; 0,33-1,03; Figura 10).

Image

Figura 10: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte B según amplificación de los cromosomas 8 y 11. 

En la cohorte B, también se evaluó la existencia de alteraciones genéticas en los genes de resistencia a iCDK4/6 conocidos en muestras de ADNct según la duración del tratamiento previo con iCDK4/6 (≤6 meses vs. >6 meses):⁷ 

• La fracción mediana de ADNct fue del 19% en el grupo pacientes con una duración del tratamiento previo con iCDK4/6 ≤6 meses vs. 14% en el grupo de >6 meses. 
• A diferencia de la cohorte A, la existencia de perfiles complejos de mutaciones tumorales fue similar entre grupos (Figura 11).
  • Los genes más alterados fueron el ESR1 y el TP53 tanto en el grupo de ≤6 meses de duración de la terapia previa como en el de >6 meses.

Image

Figura 11: Alteraciones en los genes de resistencia conocidos a iCDK4/6 según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 en la cohorte B.

En el ensayo BYLieve, las características basales de los pacientes incluidos en la cohorte C fueron las siguientes:³

Image

Tabla 6: Características basales de los pacientes incluidos en la cohorte C del estudio BYLieve. aIncluye a las pacientes que recibieron iCDK4/6 solo, o en combinación con IA (incluye a las pacientes inscritas antes de la modificación del protocolo del estudio a los criterios de inclusión) o fulvestrant. Se eliminaron las características de sexo, edad, raza y capacidad de gestación de la tabla original.

La cohorte C del estudio BYLieve, incluyó a pacientes cuyo cáncer progresó durante o después de tratamiento con IA, y que recibieron quimioterapia (en cualquier entorno) o TE (FUL o LET en monoterapia o con terapia dirigida, incluyendo iCDK4/6 + FUL, pero no iCDK4/6 + IA) como tratamiento previo inmediato. Estos pacientes recibieron ALP + FUL durante el estudio. 

Los resultados preliminares vuelven a confirmar el beneficio clínico de ALP + FUL en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- y con mutación en el gen PIK3CA, que han recibido un mayor número de líneas de tratamiento previas. 

• Al primer corte de datos, la mediana de seguimiento fue de 11,4 meses (0-23). 
• A los 6 meses de seguimiento, el 48,7% de los pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad (IC 95%; 39,3-58,2). 
• La mediana de la SLP fue de 5,6 meses (IC 95%; 5,4-8,1; Figura 12). 
• La TRG fue del 24,3% (IC 95%; 16,8-33,2). 
• El tratamiento y el seguimiento están en curso.

Image

Figura 12: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) de la cohorte C del ensayo BYLieve (pacientes que progresaron después de IA y recibieron quimioterapia o terapia endocrina (TE) como tratamiento previo inmediato).

• La mediana de la SLP según los tratamientos previos recibidos se presenta en la Tabla ⁷: 

Image

Tabla 7: Supervivencia libre de progresión (SLP) según los tratamientos previos de los pacientes de la cohorte C. aCada categoría permite la terapia sola o en combinación.

• En la cohorte C del estudio BYLieve también se evaluó la correlación entre los resultados de eficacia y biomarcadores (ADNct). El FAS incluye a todos los pacientes a los que se ha asignado el tratamiento del estudio y que han recibido al menos una dosis del mismo. El mFAS incluye a todos los pacientes del FAS que tenían una mutación de PIK3CA confirmada centralmente en muestras de tejido tumoral. En este análisis se muestran los análisis exploratorios de los pacientes con datos de biomarcadores basales disponibles en el momento del corte:³ 

• La mediana de la SLP en la población con datos de biomarcadores fue de 6,8 meses (IC 95%; 5,4-8,4). 
• En la cohorte C, una menor fracción de ADNct parece correlacionarse con mejores resultados de SLP.
  • La mediana de SLP fue de 5,4 meses (IC 95%; 2,9-7,2) en pacientes con una fracción alta de ADNct y de 16,7 meses (IC 95%; 10,4-19,5) en el grupo de pacientes con fracción baja de ADNct. El HR fue de 0,31 (IC 95%; 0,15-0,62; p<0,001; Figura 13). 
  • El 64,7% del subgrupo de pacientes con fracción de ADNct alta recibieron ≥2 líneas de tratamiento previas (mediana=3) mientras que en el subgrupo de fracción de ADNct baja estos representaban el 52,2% de los pacientes.

Image

Figura 13: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte C por fracción de ADNcta. aIncluye pacientes con mutación PIK3CA confirmada centralmente en el tejido tumoral de los que se recogieron muestras de ADNct. bLa fracción de ADNct alta se define como ADNct ≥10%. cLa fracción baja de ADNct se define como ADNct <10% o no detectable.